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基于切换系统和混合时滞的基因调控网络的稳定性
Lan Wanga,b,*，Zong-ping Luoa，Hui-lin Yanga，Jinde Caoc
a Orthopedic Institute, Department of Orthopedics, The First Affiliated Hospital of Soochow University, Soochow University, Suzhou 215007, China
b School of Science, Jiangnan University, Wuxi 214122, China
c Department of Mathematics, Southeast University, Nanjing 210096, China
摘要：在这篇文章中，可切换基因调控网络基于一个真实生物系统的切换系统、声音和混合时滞，并从中模拟而来。为了研究此基因调控网络的全局渐进稳定性，我们需要用到李雅普诺夫方法和矩阵不等式技术。一些新的充分的条件也被用来确保所述基因调控网络的全局渐进稳定性。更进一步地，上述线性矩阵不等式的解计算效率高，因为它可以通过标准的商业软件用数值方法求解。最后，举一个例子来说明所求解的用处。
关键词：可切换基因调控网络 声音 混合时滞 全局渐进稳定 李雅普诺夫方法
- 引言
自从人类基因组工程实施以来，关于检测基因序列的基础工作已经完成。下一个重要步骤是去理解基因组动力学的作用。很多新颖而有力的技术出现，取代了传统的那种主要依靠描述和分析的方法。其中，把相互作用的基因和蛋白质看作网的研究方向称为基因调控网络，它基于非线性数学、分子生物学、生物信息学和计算机科学。很多数学模型被用来构建一个为了整合数据并深入了解基因调控网络的动态行为的框架【1】，比如布尔网、贝叶斯网、微分方程模型、随机主方程模型等等。在这些模型中，微分方程模型是最重要的模型之一，并广泛地应用于描述基因调控的过程。基于微分方程模型的基因调控网络建模见参考文献[2-8]。
显然，当建立基因调控网络模型的时候，离散时滞是必须考虑的，因为每一个高分子都需要花费时间从它合成的地方转移到指定地点，关于这些的描述见参考文献[8-12]。另一类时滞，换句话说，分布式时滞也应该被注意，因为在一段时间内过去影响着现阶段，见[1,13,14]。因此，在建立基因调控网络模型时，既考虑离散时滞也考虑分布式时滞是必要的，见[7]。但是，这并不意味着我们要在同一个模型中处理混合时滞的问题。一些关于神经网络与混合时滞的研究参见[15-19]。此外，随机噪声也是建模时必须考虑的因素，因为它存在于基因表达的过程中【20-23】。
正如我们所知，基因调控网络是一个复杂的系统并且具有不同的子系统，这些子系统在生物实验中显示。例如，噬菌体转换实验表明，当噬菌体感染大肠杆菌时，在大肠杆菌内部存在着两个子系统[24,25]。基于生物学的知识，可切换基因调控网络的稳定性得到了更多的关注，例如[8,26]。但是，在[8,26]中，笔者用一种在生物系统上难以实现的平均停留时间方法去考虑可切换基因调控网络。并且在[8]中，噪声的功能依赖于切换系统。最近，随着混合动力控制理论突飞猛进地发展，混合动力系统得到了越来越多的关注，这得益于它在理论和应用上的重要性。切换系统由一类连续（或离散）的子系统和一个控制这些子系统的法则组成，是一个非线性系统。切换系统模型可以由以下微分方程表示：
，
其中，{}是一个从到的正则函数，指标集和映射是一组切换信号。对于可切换系统而言，稳定性分析是一个重要的研究领域。关于稳定性的三个基础问题和可切换系统的设计在[27]中介绍，对可切换系统稳定性问题的研究，为我们研究可切换基因调控网络的稳定性提供了基础。随后，笔者在[28-32]中通过构造共同李雅普诺夫函数的方法，给出了一些确保在任意切换法则下可切换递归神经网络的全局稳定性条件。
受上述讨论启发，我们通过构建李雅普诺夫函数的方法，探讨了具有噪声和混合时滞的可切换基因调控网络的全局稳定性问题。本文的贡献如下：1）可切换基因调控网络在非约束切换和子系统条件下的探究。2）所得结果以容易验证的线性矩阵不等式形式表示。
注释：在这篇文章中，表示n维欧几里得空间；I表示单位矩阵；对实对称矩阵和，符号（或）表示矩阵是半正定的（或正定的）；标记“T”表示转置；是一个完全概率空间；E(x)表示随机变量的数学期望。
- 建模与分析
在这一部分，关于下列微分方程模型的研究见[16,17,33]：
（1）
其中，表示mRNA的浓度和第i个节点的蛋白质，而参数分别代表mRNA和蛋白质的衰变率；是时滞；函数代表蛋白质转录的反馈规则，通常是一个非线性函数，但是对每个变量具有单调形式。在（1）式表示的转录过程中，一个基因或mRNA通常被成倍的蛋白质激活或抑制。在这篇文章中，
，这被称为求和法则。也就是说，每一个转录因子额外地运作去调节第i个基因。是如下希尔形式的单调函数[10]：
如果转录因子j是基因i的一种活化剂，那么
,,
如果转录因子j是基因i的一种阻遏剂，那么
，
其中，是希尔系数，是一个正常数，是一个有界常数，表示转录因子j对i的转录率。由此，我们可以把（1）式写成下列形式：
（2）
其中，，是基因i的所有阻遏剂j的集合，矩阵定义如下：
（3）
矩阵定义如下：
（4）
把模型（2）改写成矩阵形式：
（5）
其中，
,
,,
.
令为系统（5）的一个平衡态。因此它满足下列等式：
（6）
接下来，用矩阵变换把平衡点移动到原点：
，，
这个变换让系统（5）变成以下形式：
（7）
其中，,
,
且有和
在这篇文章中，具有混合时滞和外在噪声的可切换基因调控网络可作如下考虑【7】：
（8）
其中，切换信号在指标集中取值，表示指示函数，亦即：
且有
是局部李普希茨连续的，是定义在全概率空间上的布朗运动。
我们要用到下列假设：
假设1 函数由以下扇区条件定义：
假设2 对映射，有非负矩阵使得：
trace()
定义1 我们称系统（8）是均方稳定的，如果它满足对，使得
其中。此外，如果满足，那么称系统（8）是均方渐进稳定的。
为了得到主要结果，我们先给出下列引理。
引理1（jensen不等式【35】） 对任意常数矩阵，纯量向量函数使得涉及到的积分是意义明确的，然后有：
引理2【36】 给出和具有恰当维数的任意实矩阵X,Y,Pgt;0,则以下等式成立：
引理3【11】 函数满足假设1和对任一正定对角矩阵U，有
（9）
其中
引理4（舒尔补【35】） 对一个给定矩阵
其中是矩阵，满足下列任一条件：
- Slt;0;
- 主要结果
定理1 在假设1,2的条件下，具有混合时滞的可切换基因调控网络（8）是均方全局渐进稳定的，如果存在正定矩阵和具有合适维数的正定对角阵U满足：
（10）
（11）
其中，
证明： 考虑以下李雅普诺夫-克拉索夫斯基泛函：
（12）
其中
随机微分方程的给出基于下面的ito公式：
. （13）
如下计算：
. （14）
令为正定矩阵，那么：
（15）
由引理1可得：
（16）
（17）
（18）
注意到扇区条件，对任何正定对角矩阵U：
（19）
从假设2，我们可以得到：
（20）
根据以上条件，我们最终可以得到：
（21）
其中
由ito公式，在[7]中显然有：
（22）
由的定义可知，必存在正数使得：
（23）
此处是所有的最大特征值，它是一个负数。所以我们得出具有常量延迟的模型（8）的平衡态是均方全局渐进稳定的。证毕。
推论1 在假设1和2的条件下，可切换基因调控网络（8）是均方全局渐进稳定的，如果存在一个常数正定矩阵和具有恰当维数的正定对角阵满足：
（24）
, （25）
其中，
证明： 类似定理1的证明，考虑李雅普诺夫-克拉索夫斯基泛函：
由引理2得：
（26）
（27）
（28）
（29）
像[7]中所说的那样计算：
其中所以我们得出具有常量延迟的模型[8]的平衡态是均方全局渐进稳定的。证毕。
注1 推论2中给出的结果具有更低的维度但是难于证明，因为[7]中的和带有和参数，定理1中给出的结果是不可解的线性矩阵不等式的形式。
推论2 在假设1和2的条件下，N=1的基因调控网络是均方全局渐进稳定的，如果存在一个常数正定矩阵和具有恰当维数的正定对角阵U满足：
（30）
（31）
其中：
- 一个例子
在这一部分，我们举一个简单的例子来说明我们得出的结果的效用和正确性。
例 考虑下面基因调控网络：
（32）
其中
容易验证假设（1和2）满足根据定理1，存在使得不等式（10）成立。因此，可切换基因调控网络（32）是均方渐进稳定的，不需要像推论2那样引入参数。
- 总结
在这篇文章中，我们对具有噪声和混合时滞的可切换基因调控网络建模并深入研究。通过构建常规李雅普诺夫函数并且使用一些分析方法，几个充分的条件由可切换基因调控网络的全局稳定性派生而出。为了最好地应用我们的知识，我们第一次尝试去设计我们所提出的模型，并探讨了其他关于基因调控网络的文献没有考虑过的稳定性问题。这篇文章中给出的新的模型和结果是旧的模型的延伸与拓展，解决了一些新问题。其中
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