三组分顺序偶联法无金属化合成邻甲酰基二芳醚外文翻译资料

三组分顺序偶联法无金属化合成邻甲酰基二芳醚

原文作者

Fangliang Liu,^dagger; Huameng Yang, ^Dagger; Xinquan Hu,^{dagger;,Dagger;} and Gaoxi Jiang ^{*,Dagger;,sect;}

单位

^dagger;College of Chemical Engineering and Materials Science, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, P. R. China

^Dagger; State Key Laboratory for Oxo Synthesis and Selective Oxidation, Lanzhou Institute of Chemical Physics, Chinese Academy of Sciences, Lanzhou 730000, P. R. China

^sect;Suzhou Institute of Nano-Tech and Nano-Bionics, Chinese Academy of Sciences, Suzhou 215123, P. R. China

摘要：通过芳炔、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二芳基碘鎓盐的三组分顺序偶联反应，为邻甲酰基二芳基醚的合成开发了一种实用、无金属且高度化学选择性的方法。包括卤素、硝基以及体积较大的取代基和杂环芳香族类化合物在内的各种官能团具有良好的耐受性。从机理上讲，同位素示踪实验表明芳基碘盐作为亲电试剂，可以捕获芳烃和DMF的[2 2]环化反应产生的中间产物。

二芳基醚是许多具有重要生物活性的天然产物、候选药物、畅销药物以及用于生命科学和工业的相关材料中的突出结构单元¹。因此，一个多世纪以来，人们不断努力，以求有效合成这种独特的单元。尽管通常需要一定量的铜试剂和苛刻的条件，Ullmann型二芳基醚合成仍然是一种经典合成二芳醚的方法^1b,2。近几十年来，酚类化合物与芳基卤化物或芳基硼酸类化合物发生Cu-³和Pd-催化⁴交叉偶联反应取得了显著进展(图1，反应式1)。

图1 二芳基醚合成概述

（1）Ullmann-/Buchwald-式O-芳基化

（1）

（2）Olofsson式O-芳基化

（2）

（3）本文献的方法：无催化；良好的结构耐受性；条件温和；可引入邻甲酰基。

（3）

然而，这类过渡金属催化剂通常依赖于使用非商用或昂贵的配体，存在试剂用量过多、底物耐受性有限、温度高、反应时间长等问题，严重限制了其在有机合成和药物合成中的应用。因此，人们一直致力于发现一种不含金属的合成方法⁵。在这些尝试中，S_NAr反应是有效的，但主要局限于富电子基团/中性酚类与高活性芳基氟化物的偶联⁶。最近，Olofsson及其同事展示了一个极佳的方案，其中1当量的强碱，如NaH、t-BuOK和NaOH，是去质子化苯酚的必要条件，然后与二芳基碘鎓盐进行O-芳基化(图1，反应式2)⁷。尽管取得了这些重要进展，但开发一种实用的方法来合成邻位取代和有较大空间位阻的二芳基醚仍然是一个挑战。特别是对邻甲酰基二芳基醚的温和合成的探索引起了人们极大的兴趣，并具有重要的意义，因为这种醚对合成多种化合物非常有用⁸。在本文中，我们报道了一种通过芳炔⁹、DMF¹⁰和二芳基碘盐的三组分顺序偶联合成邻甲酰基二芳醚的新方法，该方法具有较高的化学选择性和实用性(图1，反应式3)。

受Miyabe小组创新性成果的启发，其中高活性中间体苯并氧杂环环丁烯A及其异构体邻醌甲基化合物B可能通过芳炔与DMF¹¹的[2 2]pi;键环化形成。我们推测，一个额外的亲电子体（E ）可以在氧的位置捕获A/B，从而提供C，包括形成一个新的O-E键和一个邻位亚胺基，这个邻位亚胺基经过简单处理后能在芳环上形成邻位甲酰基基团（图2）。重要的是，该过程避免了传统方法中引入甲酰基所必需使用的化学计量的危险强碱或路易斯酸。因此，选用作为高活性亲电芳基化试剂而被广泛应用的二芳基碘鎓盐（E = Ar ）⁷来验证这个假设。

图2 假设的反应路径

事实上，这一假设指导了我们最初的筛选实验（表1）。令我们高兴的是，以芳炔前体2-（三甲基硅基）芳基三氟甲磺酸酯1a为原料，在60℃的DMF中用二苯基三氟甲磺酸碘盐Ph₂I OTf^- 2a（1.2当量）和四正丁基氟化铵（TBAF）（3.0当量）处理3小时，主要以70%的产率获得所需的目标产物2-苯氧基苯甲醛3aa（条目1）。以初步结果为依据对反应进行进一步优化，以提高化学收率。使用CsF和KF代替TBAF，将3aa的产率分别提高到73%和79%（条目2和3）。将氟化钾的负载量增加到4.0当量时效果最好，3aa的产率为87%（条目4）。将温度降低至50℃，产率有所下降（条目5）。对溶剂进行了简单筛选，结果显示DMF为最佳溶剂（条目4, 6-9）。由于底物的不溶性，反应在THF和CH₂Cl₂中被完全抑制（条目6和7）。将溶剂改为甲苯和乙腈（CH₃CN）后，3aa的收率分别降低到15%和66% (条目8和9)。本实验还研究了二苯基碘鎓盐的阴离子效应。相应地，用2b-2f取代2a后，3aa的产率下降到83-50%（条目10-14）。

表1 反应条件的优化^a

^a反应条件：1a（0.15 mmol），2（1.2当量），[F^-]（3.0-4.0当量），溶剂（1.0 mL），60℃，3小时；所有产率都是独立的。^b在50℃。^cDMF（10.0当量）。^dN. R. 意味着没有反应。

在优化的反应条件下，我们接下来研究了芳炔前体和二芳基碘盐的底物范围，以进行新型顺序偶联反应。首先，采用了几种邻甲硅烷基芳基三氟甲磺酸酯，代表性结果见表2。除1a之外，对称邻甲硅烷基芳基三氟甲磺酸酯1b和1c也具有很好的耐受性，并分别以91%和82%的产率生成加合物3ba和3ca（条目1和2）。值得注意的是，不对称邻甲硅烷基芳基三氟甲磺酸酯化合物1d和1e以78%和84%的产率分别只得到

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