酰胺类化合物的化学选择性分子间交叉烯醇型偶联外文翻译资料

酰胺类化合物的化学选择性分子间交叉烯醇型偶联

原文作者：Daniel Kaiser, Christopher J. Teskey, Pauline Adler, and Nuno Maulide*

单位：Institute of Organic Chemistry, University of Vienna, Wauml;hringer Strasse 1090, Vienna, Austria

摘要：报道了一种合成1，4-二羰基化合物的新方法。酰胺的羰基官能团的化学选择性活化后与之后的极性反转的N-氧化物加成生成亲电的烯醇亚胺化合物，可以与多种亲核的烯醇化合物偶联。该方法展现了两种组分的广泛的官能团耐受性，不会生成自身偶联的副产物，并且避免了过渡金属催化剂的使用。

关键词：羰基化合物； 烯醇类； 酰胺类；有机化合物； 酮类

极性反转是一个德语术语，用来表示固有极性的逆转，作为有机化学中的一个关键概念，可通过非典型的断键来简化合成。^[1]通常在本科的有机化学课程中与1，4-二羰基化合物的你合成断开结合在一起教授（图1a）。事实上最收敛的方法是“自然极化”的烯醇化合物与极性反转的烯醇化合物或烯醇亚胺类化合物之类的结合（图1a，红色断键）。

有许多报告使用碘氧化剂生成烯醇亚胺类化合物，使其在原位与加入的亲核试剂偶联。^[2][3]最近Szoilman与其同事用Koser试剂、Lewis酸与烯醇硅醚（衍生自芳香酮）最终确定了一种烯醇亚胺化合物。在不存在外部亲核试剂的情况下，烯醇硅醚通过二聚反应生成1，4-二羰基化合物（图1b）。^[4]尽管之前已经描述了几种不同的方法来合成这种化合物^[5]，特别是Baran和其同事的烯醇锂的氧化异偶联反应的方法（图1c），^[6]这个结果仍令人十分感兴趣，因为我们仍缺少灵活的方法。特别是同偶联时氧化策略的一个典型问题，因为四级碳中心往往是不可能形成的。我们设想，也许我们可以开发一种更受控的烯醇亚胺类化合物与烯醇化合物的结合方法，获得良好的交叉偶联产物的收率，以此来合成多功能的1，4-二羰基化合物。

受Ghosez^[7]、Charette^[8]、Movassaghi^[9]等团队和其他团队^[10]的之前工作的影响，我们团队对酰胺类的化学选择活性一直很有兴趣。我们希望利用我们最近报道的关于三氟甲磺酸酐介导的酰胺活化与N-氧化物生成等量的烯醇亚胺类化合物的方法来发开一种方法学。^[11][12]在这里，我们报道了这种利用这种离散的亲电子实体进攻外部的碳亲核试剂作为制备1，4-二羰基化合物的新方法（图1d）。值得注意的是，这相当于不同的羰基化合物与酰胺的alpha;位发生了交叉偶联，这是之前没有报道过的转变。^[13]

图一 以前的方法与我们的建议

我们清楚地意识到，亲电的、极性逆转的酰胺类，和具有所希望的区域选择性的亲核烯醇化合物，让两者选择性结合有很多潜在的问题（查看图1d中被标绿色的点）。第一，其他的竞争性的亲核试剂，例如2-碘吡啶或二甲基吡啶，必定会加入到反应物中。第二，可以用其他替代反应途径，例如消除或进攻烯酮亚胺离子或者中间体A上的亲电位点（看图1d中被标红色的点）。

意识到这些问题后，我们用丙二酸衍生物的钠盐作为亲核试剂进行初步研究，加入到原位生成的亲电烯醇亚胺类化合物A中。对反应条件的优化突出了几个关键参数（详细描述见支撑信息SI）。2-碘吡啶（最初使用3当量）被确定为最理想的碱，能够确保中间体烯酮亚胺离子的形成与稳定。^[8a]此外还发现，2，6-二甲基吡啶N-氧化物（LNO）作为氧化剂使用能一直提供高产率；并且它也是从经济角度考虑所选择的试剂。虽然反应时间和反应温度的改变没有提高产率，但我们发现2-碘吡啶（2.2当量）用量的减少，使得预期产物2a有一个高达83％的产率（见方案1）。用了优化条件后我们发现，除了未被取代的丙二酸类（2b和2c），反应条件也容许丙二酸类携带其他一系列基团：尤其是烯基（2a）、炔基（2f）、氰基（2g）、卤素（2h和2i）和缩醛（2j）这些能够带来进一步功能化的重要机会的基团。此外，这个方法允许我们形成四级碳中心，在有良好的产率情况下接近三级碳中心（2a和2d-2j）。丙二酰胺是比丙二酸类更好的亲核试剂（2k），丙二腈也能生成预期的产物（2l），但是产率更低。相同条件下，砜生成的产物2m和乙基-N二苯基亚甲基乙基甘氨酸加合产物生成的2n进一步细化后，能以对合成有用的产率制备。将反应放大到2 mmol后，我们很高兴地发现产率没有下降（2c）。

方案1 烯醇钠盐的范围

方案a 2 mmol规模下的反应

方案b 不同产物的比例

方案c 相关构造尚未确定

接下来我们的注意力转向研究反应中酰胺组分的官能团的容忍度和底物范围（方案2a）。我们很高兴地发现，除了烯基（2o）、炔基（2p）和简单的烷基（2q）^[14]外，还可以包括氰基（2r）和卤素（2s）。不同情况下的氮原子对产率没有明显的影响（2t和2u），值得注意的是，具有可移动的PMB基团的底物，也发生了转变（2v）。此外，据我们所知2v是在有另一个羰基衍生物的情况下，烯醇却有选择性地加到酰胺的alpha;位上的第一个例子。为了进一步展示关于这个反应独特的化学选择性，我们拓展了含有额外羰基的酰胺的范围（酯2w和酮2x；通常认为这里alpha;位由于较低的pKa更有活性）。这两种情况下，我们都没有在额外的羰基附近发现生成新的C-C键的副产物：仅在酰胺基团旁边。这种不寻常的化学选择性是这一方法的标志。尽管大部分例子都能容忍不同长度的烯烃（2o、2y、2z），但未能生成2aa仍被是为一个较小的限制（方案2b）。^[15]

方案2 酰胺的范围

初步成功后，我们开始研究烯醇类化合物的范围可以从丙二酸类拓展到多广（方案3）。在这方面，我们从将苯乙酮的烯醇锂（通过在-78℃下用二异丙基氨基锂去质子化生成）像之前一样加入到活化的酰胺1a中开始。产物有良好的产率（2ab，和之前一样可以扩大规模，无不良影响）。简单的丙酮也能使用，尽管产率中等（2ac），beta;-紫罗兰酮也是一个成功的酮底物（2ad）。不同的烯醇酯（2ae和2af）可以和2af一起使用，值得注意的是，这表明会生成四元碳中心（产物有晶体结构，已明确验证，CCDC 1569559；详见支撑信息SI）。有趣的是，这种方法还能得到酰胺-酰胺异偶联产物：二甲基乙酰胺的烯醇锂以良好的收率提供了产物（2ag），并以极好的产率生成了2ah。此外，衍生自N-甲基-2-哌啶酮的环烯醇得到的产物2ai有高非对映异构率（再次得到晶体结构，CCDC 1577972；详见支撑信息SI）。内酯反应顺利（2aj），我们很高兴地从与衍生自天然产物香紫苏内酯的烯醇化合物的反应中分离出产物2ak。最后，重要的是证明烯醇锂的使用也能与其他包含活性基团的酰胺类兼容。基于此，我们能够证明酯和包含相似pKa（2al-2ao）的官能团结构的烯醇酮底物兼容。这展示了烯醇-烯醇亚铵偶联是如何与后加入的亲核试剂和早已存在的烯醇亚铵搭档的羰基功能之间进行存在的质子转移进行竞争的。

方案3 烯醇锂的范围

方案a 1mmol规模下的反应

方案b 分离出来的产物的比率

方案c 相关构造尚未确定

方案d 描绘的主要非对映异构体

我们热衷于利用这个方法的一个明显特征是酰胺活化的“无痕化”：^[16]这一功能扔存在于产物之中，因此我们可以再次选择性地在新装上的第二个羰基功能上活化该基团。为了证实该反应独特的活性，我们选择用三氟甲磺酸酐处理几个1，4-二羰基化合物（方案4）。

方案4. 产物衍生

方案a 相关构造尚未确定

我们设想了一种新的杂环合成，2ab与三氟甲磺酸酐的活化可以让酮分子内捕获，从而瞬间提供呋喃3rsquo;。值得高兴的是使用合适的亲双烯体和酸处理后，它经过干净的[4 2]-环加成和芳化，以优异的产率生成邻苯二甲酰亚胺（方案4a）。接下来，我们将最近开发的条件应用于酰胺的alpha;-氧化。^[17]在该反应中，消除新引入的OTMP部分后，生成丁烯-1，4-二酮4（方案4b）。

根据方案4a中描述的反应性，用三氟甲磺酸处理2d生成了推定的中间体5rsquo;，产物，这是一个酯部分环化到活化的酰胺上的产物。用烯丙硫醇处理这个活化的酯得到5。重要的是这是双酯部分选择性单活化和有效去对称性得到的产物。^[18]

总之，我们开发了一种化学选择性的酰胺分子间交叉偶联的方法。这种新的构建1，4-二羰基化合物的方法允许从丙二酸类、酮类、酯类、酰胺类、内酰胺类和内酯中得到烯醇类化合物通过烯醇亚铵与酰胺的alpha;为偶联。这种从未有过的反应允许形成四级碳原子，并对酰胺和加入的亲核试剂展现出高度的容忍性，包括带有酸质子的官能团，例如酮、酯和腈。重要的是，它实质上否定了同偶联产物的生成。该反应的无痕天然允许重复的选择性活化酰胺，我们已经利用这一点进行后续的衍生化。我们预计这种新的断键方法将激发出许多新的合成策略。

外文文献出处： J. Am. Chem. Soc, 2017, 139, 16040-16043.

附外文文献原文

Chemoselective Intermolecular Cross-Enolate-Type Coupling of

Amides

Daniel Kaiser, Christopher J. Teskey, Pauline Adler, and Nuno Maulide*

Institute of Organic Chemistry, University of Vienna, Wauml;hringer Strasse 1090, Vienna, Austria

Abstract: A new approach for the synthesis of 1,4-dicarbonyl compounds is reported. Chemoselective activation of amide carbonyl functionality and subsequent umpolung via N-oxide addition generates an electrophilic enolonium species that can be coupled with a wide range of nucleophilic enolates. The method conveys broad functional group tolerance on both components, does not suffer from formation of homocoupling byproducts and avoids the use of transition metal catalysts.

Umpolung is the German term coined for reversal of innate polarity and, as a pivotal concept in organic chemistry, can lead to streamlining of syntheses by realizing nonclassical disconnections. (1) It is conventionally taught in undergraduate organic chemistry courses in conjunction with the retrosynthetic disconnection of 1,4-dicarbonyl compounds (Figure 1a). Indeed, the most convergent approach implies the combination of a “naturally polarized” enolate with an “umpoled” enolate, or enolonium, species (Figure 1a, red disconnection).

There have been a number of reports using iodine oxidants to generate such enolonium species in situ to enable their coupling with incoming nucleophiles. (2, 3) Recently, Szpilman and co-workers conclusively characterized an enolonium species w

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