羧酸作为无痕活化组的共轭体添加：普卡巴林的三步合成外文翻译资料

羧酸作为无痕活化组的共轭体添加：普卡巴林的三步合成

摘 要

直接应用羧酸作为高效的迈克尔添加剂的无痕活化组，已通过可见光介导的光氧化还原完成催化。广泛的光子诱导氧化的羧酸，包括烃取代的alpha;-氧基和alpha;-氨基酸提供了通用的二氧化碳释放平台来生成迈克尔供体，无需用有机金属活化或繁殖。一个不同类型的迈克尔接受者是适应这个新的共轭加成策略。这种技术的应用是：三步合成药用普瑞巴林（由辉瑞生产，商品名为Lyrica.）。

正 文

自1887年迈克尔反应发现以来，共轭添加物已经成为中心的结构，在有机合成领域，利用片段耦合机制建立在使用一系列亲电烯烃（现称迈克尔受体），其与亲核体或SOMO活化结合，发生1,4选择性加成。

过去四十年来，对于开发无痕激活组（TAGs）已经取得了重大进展，如铜酸盐、硼酸、卤化物和格式试剂，使得广泛的有机结构能够参与这种1,4-耦合加成反应，并合成结构不同的有机物。我们最近质疑这个主题。我们是否能够用简单和丰富的羧酸作为高效的无痕激活组，通过使用可见光介导的1,4-偶联物加成反应。脱去一分子的二氧化碳。

在这里我们描述一种理想的脱羧基，并能与迈克尔受体发生加成反应，含羧酸的有机物作为迈克尔捐赠者参与而不需要有机金属活化。我们设想使用羧酸作为迈克尔的通用TAG，化学将大大降低操作复杂性，扩大应用范围，降低与之相关的成本。

最近，我们的实验室推出了一个新的草案，用alpha;-氨基酸直接构建苄胺，用以前未知的光氧化催化脱羧-芳基偶联机制。这个新的Csp3-芳基化反应即脂肪族羧酸在温和条件下（室温、家用灯泡的光照），产生一级、二级和三级自由基，其随后参与异构自由基联合。寻找用此种方法的新的氧化脱羧通路，我们认识到，简单的羧酸应该是合适和通用的。类似的自由基共轭加成反应的前体，可见光介导条件。（考虑到长期以来的成功SOMO激活的片段在迈克尔加成反应中）。如上所述，更具体的在方案1中，众所周知的是可见光催化剂，诸如：Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy) ，这种催化剂可以容易地从可见光中接受光子以产生强烈的光子氧化激发态，Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy) , (E1/2 *III/II = 1.21 V饱和甘汞电极(SCE) 在CH3CN中）。假定碱促进羧酸脱质子化底物（环己基羧酸（3））和随后的单电子转移（SET）氧化得到的羧酸官能团(己酸离子, E1/2= 1.16 V vs SCE)。可见光激发光催化剂Ir[dF- (CF3)ppy]2(dtbbpy) 应在热力学上有利，以产生还原的可见光催化剂Ir[dF- (CF3)ppy]2(dtbbpy)，并且和羧基物质结合释放出CO2，并给出SOMO受体。我们预计烷基4将是高度亲核的，并且因此容易经历与电子缺乏的烯烃5的共轭加成来锻造新的C-C键，同时形成烷基7。

羧酸脱羧烷基化的机制：

这种二氧化碳共轭加成策略的评估方法为：首先用Cbz保护的脯氨酸，二乙基检测亚乙基丙二酸酯作为迈克尔受体，以及一系列基在CsF（碱）存在下的光催化剂和家用26W荧光灯泡（表1）。 我们曾经很高兴地发现提出的脱羧基烷基化在存在光催化剂的情况下确实是可行的。

分离产物，在没有可见光下进行反应。缩写：ppy，2-苯基吡啶基; dtbbpy，4,4-二叔丁基-2,2-联吡啶 Cbz，苄基氨基甲酰基; CFL，紧凑型荧光灯。

易于还原的激发态，如Ir[dF(CF3)ppy]2- (dtbbpy)PF6（第1项，67％产率），然而，氧化性较差系统(Ir(dFppy)3和Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6)导致效率急剧下降(条件2和3)。 以上调查显示无机碱K2HPO4是优选的羧酸。羧酸脱质子体系，提供所需的吡咯烷，迈克尔加合物产量最高（第9项，产率92％）。 我们注意到对照实验已经证明光催化剂和可见光都是必不可少的。随着反应条件的改变，反应的产率发生不同程度的改变。我们接下来评估可以参与这个新的迈克尔反应的物质的范围，它能够释放出二氧化碳，与迈克尔受体发生共轭加成。 如表2中所示，这些温和的反应条件与广泛相容的官能团范围，例如酯，溴化物，酮，醛，砜，酰亚胺和羧酸，提供a用于进一步合成操作的多功能平台。 不饱和酮在循环和非循环形式中都具有良好的耐受性（产品10和11,81-88％产率）。 此外，非循环的二烯醛的自由基共轭加成效率较高（产品12,92％产率）。 得到的醛加合物是许多双环的通用前体。

使用表1的优化条件进行反应，所有引用的产量都是孤立的。 非对映异构体的比例由1决定,用核磁共振氢谱分析为1：1.5：1。用1.2倍当量的CsF代替K2HPO4，浓度为1.0 mmol规模。 用1.5倍当量的Cbz保护的脯氨酸与其进行反应。

系统包括吡咯嗪和吲哚嗪类生物碱，这些都是大类的天然产品，显示出各种各样的有趣的生物活性，用于证明吡咯烷酮生物碱合成。此外，该协议可以进一步应用于其他亲电烯烃，包括alpha;，beta;-不饱和酰亚胺，砜，和丙二酸酯，以及丙烯酸酯和马来酸酯提供各种烷基化胺以良好的产率(产品14-24,69-93％产率)。关于丙烯酸酯的范围，其中偶联配体，未取代的alpha;-芳基和alpha;-烷基组耐受性良好（产品17-22，产率69-90％）。有趣的是，芳香族的电子性质的变化在丙烯酸酯的alpha;位上的环对其影响不（产品19-22,76-90％产率）。与相对于亚烷基丙二酸酯底物相比，线性和空间需要的取代基（R = CH 2 CH 2 Ph，环己基）可以是

连接在beta;-烯烃位置而不损失总产率（产品23和24，产率87-92％）。 有趣的是，这个新的提议提供了直接获取gamma;-氨基酸的策略。如图表2所示，被Cbz

保护的脯氨酸直接脱羧偶联，2-苄基丙烯酸提供相应的gamma;-氨基酸同样具有有效的反应效率（产物13,57％产率）。我们接下来将注意力转向了羧酸，这种可以参与新的共轭加成方案的范围。 如在表3中显示，各种环状（例如环己基，环戊基和环丁基）和无环的（例如2-己基癸酸），烃基前体可以容易地使用效率很高（产品27-30，产量53-97％）。此外，这种转变似乎条件很广泛，在羧酸alpha;位的取代基范围。确实是一个系列的含有alpha;-氧基的环状体系（例如四氢- 2H-吡喃-2-羧酸和2-四氢呋喃酸）相应的共轭加合物都很高产。（产品25和26％，ge;90％产率）。重要的是，各种天然alpha;-氨基酸（例如，Boc-保护的Phe，Pro，Trp，Ser，Gly）。参与这种脱羧偶联物加成产生alpha;-烷基化胺以高效率的方式（产品31,35，36,40和44,57-97％产率）。值得注意的是含有alpha;-氨基酸未受保护的酰胺或吲哚环也可以耐受这些标准条件（产品32和36，57-84％产量）。毫不奇怪，这种脱羧方案也是可行的,使用非天然alpha;-氨基酸如N-Boc-2-哌啶羧酸和N-Boc-吗啉-3-羧酸（产物42和43,94-95％产率）。显然，我们发现氨基酸组分可以成功扩展到二肽，提供相应的产品结合良好（产品37和38，88-90％产率）。重要的是要注意这一点，高效共轭加成策略采用1:1的比例，羧酸和电子缺乏的烯烃在室温下，而不需要化学计量的氧化剂或强制的反应条件。

使用表1的优化条件进行反应，引用的产量是孤立的，非对映异构体的比例由1决定，核磁共振氢谱分析为1：1.5：1。 b反应采用34 W蓝色LED，而不是26 W荧光灯。 C为环戊烷羧酸，酸和辛酸也在反应条件下加工，以1,4-二噁烷为溶剂，得到相应的产物，产率为ge;58％。 d反应浓度为0.2M。

进一步演示操作简单性，这个新的迈克尔加成方法的通用性，我们提出了一个普瑞巴林三步消旋合成抗惊厥药，这种药是已经由辉瑞在业内商业化生产的药物，名称为Lyrica（eq 3）。目前，生产普瑞巴林需要通过涉及氰化物共轭加成的方法进行反应。如方程式3所示，暴露Boc-保护的甘氨酸和3-甲基亚丁基丙二酸酯对我们的脱羧基烷基化条件提供相应的丙二酸酯，效率较高（96％产率）。 基本水解后用酸处理的条件促进脱羧。以上三个步骤可以最终合成外消旋普瑞巴林。

总之，我们已经证明了羧酸的用途，酸作为自由基共轭加成的无痕活化基团

通过可见光介导的光氧化物催化。 这种方法所需的条件十分简单，此种方法可以适用于广泛的功能组，也能广泛应用在许多迈克尔加成反应中。更重要的是，这个新的过程提供了一个替代生成迈克尔受体的捐赠者，而且可以不需要有机金属活化或增殖。

乙烯磺酰氟（ESF）：一种在水溶液中大规模合成的方法

摘 要

水溶液中合成乙烯基磺酰氟（ESF）的过程分两步骤进行，2-氯乙磺酰氯在水溶液中与几乎饱和的氟化钾溶液通过纯反应制备，获得的2-氯乙磺酰氟。随后对2-氯乙磺酰基进行脱氯化氢反应，氟化物在水性悬浮液中以氧化镁为催化剂进行脱氯化氢反应，得到ESF。 这个方法可以大规模的且产率高达98％的产量制备ESF。

正 文

乙烯磺酰氟（ESF）由乙烯基部分直接与磺酰氟基团组成（CH2=CHminus; SO2F）。首先在1953年报道，这个化合物已经成功应用于几个生产领域，包括染料、2种功能材料（离子交换膜，光致抗蚀剂材料等）、润滑油添加剂和药物化学等领域。最值得注意的特点是：乙烯基磺酰氟（ESF）是一种很好的反应物，它可以作为一种特殊的迈克尔接受者，但是其中大部分被上述的反应所阻止。Hyatt及其同事在1979年深入研究了ESF，其中近100个例子在1/20摩尔或更大规模。 在我们不断追求用于点击化学的最佳小型和连接模块的时候，ESF似乎是完美的可以用于点击化学的化合物。 但是目前，ESF的应用受到其高价格的限制。

ESF的早期合成路线包括（1）含水钾氟化物介导的氯化 - 氟化乙烯交换，氯化物和氯化物 - 氟化物合成2-氯乙磺酰氯，然后是碱介导的脱盐酸化。1979年，Hyatt和其同事等总结以前的文献，综合报道了一个两步合成的大规模反应，且效率较高（总收率54％）。 从我们的经验与“水上”反应性，我们看到了进一步改进的机会。2012年，我们发现界面处理与饱和水溶液K（FHF）溶液（pH〜3.0）对于磺酰氟合成有显著效果， RSO2Cl →RSO2F。

如方案1所示，将容易获得的2转化为ESF的两个简单的步骤。 首先是2-氯乙磺酰氟（3）通过使用一种饱和K（FHF）溶液进行磺酰氯 - 氟化物交换制备，原料是2-氯乙磺酰氯（2）。 二是MgO介导的消除（脱氯化氢）在水性介质中提供1。

首先2到3的反应具体过程如下： 此步反应是通过磺酰氯氟化-交换使用K(FHF)的方法来达成的。将10升Nalgene聚丙烯carboy11装备有特氟隆涂覆的八边形搅拌棒（14mmtimes;74mm）。 向该反应容器中加入水（4400mL），一次加入二氟化钾[K（FHF），1.70kg，21.8mol]。 在磁力搅拌（600rpm）下，K（FHF）开始溶解在水中，观察到快速吸热（内部温度达到〜8℃）。 1 h后形成接近饱和的K（FHF）溶液，当溶液接近室温（〜22°C）时为12。 此时，加入2（960mL，1.50kg，95％纯度，8.73mol），一部分用K（FHF）解决方案。 将两相混合物剧烈搅拌（480rpm）以形成乳液，并继续搅拌，将乳液在室温下保持2小时，或者当1H NMR或GC-MS表明完成时，自发温度为13℃ 的反应。 固定混合物分成两个阶段自反应容器中加入蒸馏水和氟化氢钾K(FHF)，在磁搅拌600rpm下，K(FHF)开始溶解在水中，观察和快速电热（内部温度达到8℃），近饱和的K(FHF)形成1h后，当其温度达到室温22℃时，向反应容器中加入，然后将两相混合物大力搅拌转速为400rpm，形成乳剂后，继续搅拌，使乳液保持在室温下两小时，静置分层，上层为盐的水溶液，下层几乎是纯的2-氯乙烷磺酰氯。固定混合物分成两个阶段。 上层是盐的水溶液，14和下层实际上是纯的2-氯乙磺酰氟。 在漏斗的帮助下，将两相混合物倒入6L分液漏斗中。 将下相（〜750mL）排入1000mL玻璃锥形烧瓶中，用无水MgSO 4（10g）干燥，过滤，得到3（1.10kg，7.51mol）。 使用1000 mL二氯甲烷的一部分洗涤反应容器，并使用MgSO 4干燥纯3并提取上层水相。 合并的有机相用2L盐水洗涤，用100g无水MgSO 4干燥，通过600毫升烧结玻璃布氏漏斗过滤。用分液漏斗分离开，下层装入玻璃锥形瓶中，用10g硫酸镁进行干燥后过滤。再用二氯甲烷洗反应容器三次，得到的液体中加入硫酸镁干燥，用盐水多次水洗，并用硫酸镁干燥。混入的硫酸镁用玻璃布氏漏斗过滤。滤液被旋转蒸发浓缩（18℃，0.05bar），将得到的浓缩液与之前分液后得到的液体混合在一起，得到轻微的黄色液体即，用H-NMR检测得到的产物。通过旋转蒸发浓缩滤液（18℃，0.05bar），以提供额外的3（0.17kg）。 总共3（1.27公斤，8.67mol，99.3％），为浅黄色液体。

其次是3到1的反应具体过程如下： 该步反应是通过在氧化镁的催化下，进行的脱氯化氢作用，在水介质中得到乙烯基磺酰氟。4L玻璃锥形烧瓶装有特氟隆涂八边形搅拌棒（14mmtimes;74mm）并用烧杯链夹持器支撑。向烧瓶中加入（1000mL）和3（1.27

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