苯酚和苯胺衍生物的催化不对称脱芳构化(CADA)反应

摘要：酚类物质被广泛用作工业和学术领域的起始原料。酚类化合物的去芳构化反应为构建高功能化的环己二烯酮提供了一条有效途径。在克服芳香性损失的同时，控制其选择性是催化不对称的主要挑战。在本文献的综述中，对苯酚和苯胺衍生物的CADA反应的最新进展进行了综述。

吴文婷

1989年出生于中国江苏省苏州市，2012年在苏州大学获得学士学位。随后，她加入了上海有机化学研究所(SIOC)，在游书力教授和张黎明教授的指导下攻读博士学位。她的研究重点是金催化的脱芳构化反应上。

张黎明

张黎明1972年出生于中国萍乡。1993年获南昌大学化学学士学位，1996年获南开大学张正志教授第一个有机金属化学硕士学位，1998年获阿拉巴马大学张正志教授第二个有机化学硕士学位。他于2003年从密歇根大学药物化学项目获得了Masato Koreeda教授的博士学位，然后与芝加哥大学的Sergey a.Kozmin教授进行了博士后研究。2005年7月，他作为内华达大学里诺分校化学系的助理教授开始了他独立的学术生涯，并于2009年7月继续在加州大学圣巴巴拉分校任教。他目前是有机化学教授。主要研究方向为过渡金属催化反应、天然产物合成和药物化学。

游书力

游书力1996年获得南开大学化学学士学位。2001年，在李新戴教授的指导下，他获得了上海有机化学研究所（SIOC）的博士学位，随后在斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）与杰弗里·凯利教授（Jeffery W.Kelly）进行博士后研究。从2004年起，他在诺华研究基金会基因组研究所(Genomics Institute of Novartis Research Foundation)担任首席研究员，2006年返回SIOC。他的研究方向包括不对称催化、合成方法学、天然产物合成以及药物化学。

学习要点

（1）苯酚及苯胺类化合物催化不对称脱芳构化反应的研究进展。

（2）该领域面临的主要挑战是：在脱芳构化过程中克服高能量屏障的同时，控制化学、区域和对映体选择性。

（3）该领域的一般策略:苯酚和苯胺衍生物的氧化和非氧化脱芳构化反应。

介绍

苯酚及其衍生物在自然界中广泛存在，如天然产物、生物活性分子和木质素(木质素是植物组织中重要的组成成分) (图1)。它们通常是一类现成的化学原料，主要通过从异丙苯开始的霍克法获得。另一方面，几个世纪以来，苯酚及其衍生物有趣的化学性质引起了工业界和学术界化学家的极大关注。^[1] 酚类化合物是一类含有直接与芳香环结合羟基的富电子芳烃，它对氧化反应敏感，这也是酚类化合物适合作为自由基清除剂和常用的氧化抑制剂的原因。同时，苯酚及其衍生物存在一个内在的互变异构酮-烯醇平衡，由于芳香族体系的形成，烯醇形式比酮式互变异构体更稳定。

图1含酚基序的天然产物和生物活性分子

此外，苯酚及其衍生物的脱芳构化反应一直是研究的热点，因为它们为构建高度功能化的环己二烯酮提供了一种有效的方法，环己二烯酮经常出现在多种具有生物活性的天然产物和药物中(图2)。然而，如何通过催化方法使其不对称一直是困扰化学家们几十年来的难题。近十年来，催化不对称脱芳构化(CADA)反应已经取得了相当大的进展，这是将芳香族化合物转化为含有四元碳中心的三维分子以及许多情况下的螺环或桥联主链的有吸引力的合成策略。^[2] 苯酚与苯胺衍生物CADA反应的主要挑战是在克服芳香性损失的同时控制反应的选择性，包括化学选择性、区域选择性和对映选择性。

由于不对称催化的发展，近年来CADA反应在选择性方面取得了突破性进展。在本文的叙述中，这些突破将分别在以下两个类别进行讨论，即苯酚和苯胺衍生物的氧化和非氧化CADA反应。

图2 含环己二烯酮骨架的天然产物和生物活性分子

2. 氧化条件下苯酚及其衍生物的CADA反应

酚类化合物是富含电子的芳香环，很容易通过失去一个或两个电子而被氧化。苯酚及其衍生物的氧化脱芳构化反应历来是研究的热点。由于PhI（OAc）₂和2,3-二氯-5,6-二氰基对醌（DDQ）等氧化剂的商业化和高效催化体系的发展，酚类氧化脱芳构化反应已成为有机合成特别是天然产物合成的常规方法。

2.1手性高价碘反应

自从1886年Willgerodt首次制备有机高价碘以来，与许多金属氧化剂相比，高价碘试剂已发展成为有机合成中常用的氧化剂，并被认为是低毒的。^[3] 通常，在高价碘介导下，存在两类关键中间体酚类化合物的氧化脱芳构化反应：一种是苯氧基-lambda;³-碘代物A，另一种是分离的苯氧基离子B（方案1）。^[4] 利用手性高价碘试剂，可通过缔合中间体A实现不对称反应。

方案1高价碘介导酚类氧化脱芳构化反应的两个假定中间体

然而，手性高价碘离子作为高效、良好的对映体选择性的试剂甚至催化剂的开发一直是一个具有挑战性的课题。在过去的十年中，由于Kita、Ishihara、Quideau、Ibrahim和Gong等人的努力，取得了突破性进展。实现苯酚及其衍生物对映选择性氧化反应的常用策略是催化手性碘化物作为预催化剂，间-CPBA为化学计量比共氧化剂。

2008年，Kita及其同事^[5] 在2008年报告了一种新的手性高价碘试剂（R）-C1a，其含有一个刚性的螺环内酯主链，以66–86%的产率和78–86%的ee（对映体过量）实现了1-萘酚衍生物1的第一对映选择性氧化脱芳构化反应，以构建手性正螺环内酯结构2（方案2，式（1））。他们还发现，间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)与15 mol%相应的手性碘代芳烃(R)-C1b结合可在原位生成(R)-C1a，并取得比较结果(方案2,式(2))。此外，通过柱层析法可以很容易地回收手性碘代芳烃(R)-C1b，使这种新的不对称氧化脱芳构化方法具有一定的实用价值。随后，Kita和同事^[6] 于2013年通过邻位官能化修饰了刚性手性螺比茚碘代烯烃催化剂，并发现（R）-C1c为最佳催化剂，其具有与碘原子邻位的乙基，因此提供了广泛的赤道环境（方案2，式（3））。因此，在萘酚1a的催化氧化中实现了极好的不对称诱导。基于邻位取代基效应和X射线分析的结果，建立了一个合理的过渡态模型，其中，束缚的羧酸部分攻击1a的烯醇部分的表面，得到具有R构型的2a。

方案2由Kita报道的萘酚的对映选择性分子内氧化脱芳构化反应

与Kita的刚性手性碘代芳烃(R)-C1b不同，Ishihara及其同事^[7] 设计并开发了一系列以C2为代表的构象灵活的C2对称手性碘代芳烃，是一种有效的对映选择性Kita氧化螺旋化反应的预催化剂。c2对称手性碘代芳烃中的三个单元-碘芳基、手性连接体和亚官能团-在氢键的作用下协同工作。在类似的条件下，所需的脱芳构化产物2可获得高达94%的产率和92%的ee（方案3）。

方案3Ishihara报道的萘酚对映选择性分子内氧化脱芳构化反应

2013年，随着C2对称手性碘代芳烃C3的进一步改性，Ishihara及其同事^[8] 拓宽了底物的范围，从原来的1-萘衍生物，5-7 到酚类化合物，实现了高度对映选择性的氧化脱芳构化反应。在优化的条件下，富电子和缺电子的苯酚3均被氧化成各种对映体过量的环己二烯酮4。对于反应性环己二烯酮产品，在一个罐中与不同的双烯烃进行Diels-Alder反应，以在高达99%的ee中作为单个非对映体递送相应的桥联产物5。对照实验表明，加入质子极性MeOH或HFIP是获得满意产率和对映选择性的关键，作者提出乙醇添加剂起碘（III）类配体的作用（方案4）。

方案4 Ishihara报道的苯酚对映选择性分子内氧化脱芳构化反应

最近，Ibrahim和同事们^[9] 报道了另一种基于完全不同的主链的手性碘代芳烃C4。C2 -对称C4，在m-CPBA存在下，具有刚性和拥挤的全碳抗二甲基蒽框架，能催化Kita的氧化螺旋化反应，产率适中，对映体选择性较强(方案5)。

方案5 Ibrahim报道的萘酚对映选择性分子内氧化脱芳构化反应。

之前，分子内亲核试剂仅限于羧酸。因此，氧化脱芳构化反应只能实现螺内酯产物。2015年，龚及其同事^[10] 将亲核试剂扩展到以苯胺的形式适当地连接了富含电子的芳烃。因此，以C2为预催化剂，以m-CPBA为化学计算氧化剂，可以得到各种具有全碳螺旋中心的手性螺吲哚7，其产率和对映体选择性均令人满意(42-80%的产率和80-92%的ee)。他们还研究了乙醇和水作为添加剂的作用，发现TFE（2,2,2-三氟乙醇）和H₂O的加入由于结合途径的促进，对产率和对映选择性都有利（方案6）。

方案6龚报道的螺环吲哚的对映选择性合成

除了分子内氧化脱芳构化反应外，手性碘代芳烃的不对称分子间脱芳构化反应也得到了实现。2009年，Quideau及其同事^[11] 报道了2-甲基-1-萘酚的不对称脱芳构化反应(方案7)。当使用过量的手性碘代芳烃C5 (2当量)和m-CPBA (1当量)时，通过中等水平的不对称诱导(50% ee)实现了邻羟基苯酚脱芳构化反应。另一方面，使用催化量C5 (0.1 当量)和过量的m-CPBA (2.5 当量)导致双氧化产物9的对映体选择性降低(29% ee)。实验观察表明可用碘芳烃和间- CPBA原位生成手性碘(V)。进一步修饰手性双(l5-碘)C50，可得到73%的脱芳基产物8。^[12]

方案7 Quideau报道的萘酚的对映选择性分子间氧化脱芳构化反应

尽管困难重重，Harned及其同事还是在2013年完成了酚类化合物的分子间氧化脱芳构化反应。^[13] 在计算分子模拟的基础上，设计了一种由8-碘四酮和酒石酸衍生的新型手性碘化芳烃催化剂C6，并将其应用于分子间脱芳构化反应(方案1)，该催化剂是由8-碘四酮和酒石酸衍生的一种新型手性芳基碘化物催化剂，在分子间氧化脱芳构化反应的基础上进行了计算分子模拟，并将其应用于分子间氧化脱芳构化反应(方案1)，以8-碘四酮和酒石酸为原料，设计了一种新型的手性碘代芳烃催化剂C6，并将其应用于分子间反应中。相比之下，对取代苯酚12的分子内脱芳构化反应提供了螺环13，而不对称诱导没有明显的改善(方案8)。

方案8 Harned报道的苯酚对映选择性氧化脱芳构化反应

2.2 SET氧化反应

在前一节中，苯酚衍生物在双电子过程中被手性高价碘通过亲核试剂攻击结合中间体A或解离中间体B而氧化。此外，这些含电子丰富的芳烃也可以在含有自由基中间体的单电子转移过程(SET)中进行氧化。

Oguma和Katsuki揭示了Fe（salan）配合物C7能催化1,3-二取代2-萘酚^[14] 与硝基烷烃14或苯酚16^，[15] 作为外亲核剂的分子间氧化脱芳烃反应，分别得到产率和对映选择性都很好的环状烯醇15和17。提出了2-萘酚14与C7配位后，氧在空气中的SET氧化反应生成自由基阳离子C。自由基阳离子C可被硝基烷烃捕获，以产生具有全碳四元立体中心的相应脱芳构化产物15。另一方面，通过gamma;-H提取，自由基阳离子C可进一步转化为强Michael受体，随后与酚16进行Michael加成，得到有用的螺环（2H）-二氢苯并呋喃17。（方案9）

方案9 Katsuki报道的Fe(salan)络合催化萘的好氧不对称脱芳构化反应

3. 苯酚和苯胺衍生物在非氧化条件下的CADA反应

酚类是富含电子的芳香族化合物，因此具有相当大的亲核性(图3)。酚环上有几个亲核位点，分别是O、C2和C4，只有涉及碳亲核位点的反应才能进行脱芳反应。此外，对这些亲核位点的选择性是具有挑战性的。因此，底物往往是精心设计，以实现所需的化学，区域和对映体选择性。

由于芳香性，苯酚的烯醇形式比其脱芳构化的酮互变异构体稳定得多。如果某些底物本质上偏好酮互变异构体，则其脱芳构化反应相对容易。导致酮类化合物形成的最常见的因素是(1)苯环上额外的羟基;2)苯酚苯环上的附加芳烃;(3)酚盐物质的形成;(4)酚邻位上的大分子基团;(5)酚的邻位和对位上具有吸电子功能的取代基。

图3苯酚环上的亲核位点和苯酚的固有酮-烯醇互变异构

除酚类物质外，萘酚由于其相对较弱的芳香性，也经常被用作模型底物。此外，苯胺和氨基萘也是富含电子的芳香族化合物，可以经历类似的脱芳构化反应。

一般来说，酚类化合物的脱芳构化反应可视为烯醇的官能化反应，下面根据官能化的类型对所选择的实例进行分类。

3.1烷基脱芳构化反应

邻取代酚很容易与碳基亲电试剂发生烷基化反应，而外消旋法已被广泛记录并广泛应用于合成中。然而，只有少数催化不对称的案例被报道。

2007年，Porco及其同事^{[16 ]} 在聚丙烯基间苯三酚天然产物合成过程中，通过烷基脱芳环化成功地构建了双环[3.3.1]壬烷骨架。2010年，他们利用金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂实现了不对称变异体^[17] 。因此，以C8为手性相位转移催化剂和5个等

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