通过碳氢键官能团化高效直接地实现吲哚的三氟乙基化外文翻译资料

英语原文共 4 页，剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料

文献翻译：

通过碳氢键官能团化高效直接地实现吲哚的三氟乙基化

Tolnai, G. L.; Szeacute;kely, A.; Makoacute;, Z.; Gaacute;ti, T.; Daru, J.; Bihari, T.; Stirling, A.; Novaacute;k, Z. Chem. Commun. 2015, 51, 4488—4491.

摘要：

本文发展了一种以三氟乙基均三甲苯基三价碘盐为三氟乙基化试剂，无需金属催化剂参与的、可高选择性得在吲哚C3位上实现三氟乙基化的反应方法学。此方法学使得引入三氟乙基变得温和高效、快速、而且具有良好的官能团兼容性。除此之外，量子化学计算对这种转换提供了更深入的分析。

有机分子中氟的存在通常可为该分子提供有利的特性，因为含氟官能团可以有效地改变化合物的电子性质，提高其代谢稳定性，并增强其亲脂性。因此开发新的合成含氟原子和含氟官能团的反应方法学是有机化学合成领域的一个新兴领域。

使用含氟官能团修饰具有代表性化合物的生物活性是药物化学领域最常用的策略之一。除了简单的氟原子和CF₃基团，在芳香核心结构上存在其他相关的小的含氟官能团，如三氟甲氧基，三氟甲硫基或结构相似的三氟乙基等也受到了合成有机和药物化学领域的极大关注。

鉴于吲哚骨架在候选药物结构中的重要性，氟烷基化吲哚衍生物的合成受到较多的关注。通常，三氟乙基化的吲哚易于通过由多步合成法（3-6个合成步骤）或环化构造法实现的吲哚核心官能团化制备，例如通过Antonchick开发的新型自由基Fisher吲哚型合成法制备。相比于三氟甲基化，通过C-C键偶联合成转化获得三氟乙基化的化合物发展得还不健全。用于构建三氟乙基的主要但尚不常见的方法包括苄位的三氟甲基化，向烯烃上引入三氟甲基以及气态三氟甲基化重氮甲烷的使用。虽然化合物CF₃CH₂X (X = Br, I, OTf) 的电子特性限制其作为简单亲电体的使用，但最近发展了几种可通过交叉耦联的方式在香芳族体系中引入三氟乙基的方法。用三氟乙基直接进行C-H键官能团化很少被研究。最近，Ackermann描述了首次以镍为催化剂、以8-氨基喹啉为引导基团和三氟碘乙烷为烷基源的三氟乙基化方法。Liu开发了Catellani型钯催化的串联三氟乙基化，用于合成三氟乙基烯烃。Baran的自由基烷基化策略是使用磺酸锌盐，不需要过渡金属催化的直接实现三氟乙基化的独特实例。

在我们的工作中，我们旨在开发一种借助高价碘鎓盐中的亲电三氟乙基合成子，直接实现吲哚的三氟乙基化的新烷基化方法。引入高价碘盐作为有机化学的有用试剂为通过C-H活化形成碳-杂键和碳-碳键打开了新的可能。除了许多合成上的应用，三价碘化合物的使用为吲哚的直接官能化提供了一种新兴的过渡金属催化的策略。Umemoto在氟烷基碘盐领域的开创性工作启发了我们使用高价碘试剂进行吲哚的三氟乙基化。这些试剂大多数用于杂环和软碳亲核体的氟烷基化，从而构建C- N, C- O, C- S,和C(sp₃)- C(sp₃)键。

为实现期待的转化，我们用二（三氟乙酰氧基）（2,2,2-三氟乙基）碘化物和均三甲苯合成2,2,2-三氟乙基（均三甲苯基）-碘鎓三氟甲磺酸盐作为新试剂，其分离产率为94％。我们策略性地选择了均三甲苯基（Mes）作为常用的芳基系统，用于合成高稳定性和高活性的芳基碘鎓盐。然而，制备的另外两种三氟乙基芳基碘鎓盐，苯基（1b）和4-甲苯基（1c）衍生物的产率更低（分别为68％和83％）。

在获得期望的试剂后，我们把注意力转向未受保护吲哚的可能C- H键官能团化，以开发强大的合成方法来实现不需要保护基的C-C键的形成。首先，我们研究了以二氯甲烷为溶剂，吲哚（1a）与2a在有或没有过渡金属(Cu(II), Pd(II), and Ag(I) 盐)存在下的三氟乙基化反应，值得高兴的是在不含取代基的吲哚C3位获得了三氟乙基化产物3a（表一）。与已知的基于碘鎓盐的过渡金属催化的吲哚的功能化方法相反，我们发现过渡金属催化剂的存在对三氟乙基化反应有不利影响。

表一：调整不同碱的反应性

a: 2倍当量的碱, 1倍当量的试剂1a. b: 分离得到混合物. c: 氟谱产率. d:使用1.3倍当量的碘盐(1a).

尽管多氟烷基高价碘化合物对杂原子亲核试剂的反应活性很高，但由于吲哚上的氮原子亲核性较低，三氟乙基化反应并不是发生在吲哚的氮原子上。除了这些有利的方面，我们还观察到N-三氟乙基取代吲哚衍生物(4)。反应过程中产生的三氟甲磺酸加速了吲哚的聚合，形成的二氢吲哚发生了直接的N原子上的三氟乙基化。我们期望这种副产物可以通过加碱来抑制，比如加入DTBPy后，目标产物3a的分离产率为84%。接着我们通过在CH₂Cl₂于25 ^oC下进行底物拓展来考察该反应的在合成上的适用性。吲哚和烷基吲哚与1a在该反应条件下反应十分钟即可得到一系列三氟乙基化吲哚3a-3e。3-甲基吲哚与1a的反应并未观测到任何三氟乙基化产物。许多富电子烷氧基吲哚在该条件下也能很快(10-60分钟)反应并得到期望的产物3f-j，且分离产率较高(46-96%)。在该反应条件下，吲哚N原子并不要求被保护起来，我们所做的N-甲基和N-TIPS衍生物也能三氟乙基化，得到产物3k-m。吲哚骨架上连有亲核基团如羟基、氨基、羧基等时，可被不同的保护基团修饰，得到3位三氟乙基化的吲哚，可作为合成杂环化合物的砌块。含有由TMS保护的炔基的吲哚以84%的产率转化为相应的三氟乙基化产物，为乙炔部分的进一步的合成转化开拓了思路。我们进一步做了吲哚骨架上连有吸电子基团的底物拓展，令我们高兴的是，不管是氟原子，硝基，氰基还是三氟甲基，在反应1.5-4 h后以31-94%的产率得到了目标产物3r-v。这说明我们考察的含取代基吲哚的三氟乙基化的方法学是适合交叉偶联化学的（Br, Cl, I和硼酸酯；表3）。各种卤素取代的吲哚都以较高的产率(61-90%)得到了目标产物(3w-3ee)。硼酸酯衍生物的产率为83%。

表二：底物拓展

不使用碱，用2倍当量的碘盐。

表三：用于交叉偶联的三氟乙基化吲哚。

为了解释机理以及该反应的选择性，我们引入了DFT计算。首先我们考察 了吲哚2a和三氟乙基均三甲苯基三价碘盐的反应。三氟甲磺酸阴离子的解离轻微放热(-0.9 kcal^.mol^-1), 预示着到达了解离的静止状态。决速步骤是吲哚环的三氟乙基化。下一步是sigma;复合物在碱的作用下的去质子化，能量壁垒为18.3 kcal^.mol^-1。1位和2位取代的吲哚的形成是比较不利的，这解释了在反应中并未观测到这两种产物的原因。我们还计算了表2和3中所有底物的自由能势垒高度。化学计算的结果与实验相一致。两步都放热，说明为不可逆的转化。同时1a和2a还会生成另一种可能的中间产物3-吲哚三氟乙基均三甲苯基碘鎓三氟甲磺酸盐，随后通过还原消除产生的产物也被考虑在内。这种反应途径由于从1a和2a生成关键中间体的反应能量壁垒(52 kcal^.mol^-1)过高而被排除。这种反应途径由于从1a和2a生成关键中间体的反应能量壁垒(52 kcal^.mol^-1)过高而被排除。

表四：基于DFT计算的kcal/ mol自由能分布变换图。

为了解释DTBPy作为碱在该反应中的独特高效性，我们还计算了不同的有机胺类碱烷基化的活化能，包括TEA, DIPEA, 2,6-lutidine和DTBPy。我们发现这些碱与1a反应实现氮上的三氟乙基化所需的活化能分别为18.4 kcal^.mol^-1，22.4 kcal^.mol^-1，23.6 kcal^.mol^-1，这与我们所考察在这些吲哚的碳上烷基化所需能量在相同范围。然而，计算结果表明由于位阻的关系，DTBPy的氮上三氟乙基化需要极高的活化能(36.2 kcal^.mol^-1)。这些结果表明三氟乙基化所需势垒高度的变化对反应结果影响很大，从合成的角度看这点很重要。附加的实验有力地证明了这一预测，结果如表5所示。在这个项目里，我们收集了四种吲哚衍生物与不同的碱反应的转化率。从左到右吲哚衍生物的反应活性根据取代基的不同而改变。从上到下，氮上烷基化的能量势垒增加。得到的所有可能的吲哚-碱对表明底物与碱的结合的效率是由竞争的氮烷基化和碳烷基化的活化能的差异决定的。简单来说，碱和底物的烷基化是相互竞争的反应，而产率也是支持假设的动力学控制理论。

表五：GC在不同胺存在下进行反应得到的三氟乙基吲哚衍生物的转化。其指示吲哚衍生物和碱的三氟乙基化的活化能。

我们得出的结论是：我们提出了一种无过渡金属参与的直接碳氢三氟乙基化反应，首次实现杂环体系选择性的三氟乙基化，生成C(sp2)-C(sp3)键。

这种易得的新型三氟乙基均三甲苯基三价碘盐试剂可以在较为温和的条件下较快的实现吲哚3位上的直接三氟乙基化。我们所提出的反应具有很好的官能团兼容性，可以应用到不同类别的化合物反应上，有潜在的医药上的价值。另外，借助DFT计算，我们解释了该反应的机理以及碱在该反应中的重要性。除了这些机理研究以及吲哚3位上的三氟乙基化的合成所具有的多功能性，我们建立的方法学还开创了经由碳氢键官能团化或过渡金属催化的碳氢键活化的新的领域。我们实验室仍在继续对这些合成上的可能性进行研究。

条件筛选

1. 以1-甲基吲哚为底物的溶剂筛选

称取1-甲基-吲哚（0.1 mmol）于4 mL反应管中，然后加入溶剂（0.5 mL），再向溶液中加入2,2,2-三氟乙基（均三甲基）碘鎓三氟甲磺酸酯（0.1 mmol），并在室温下搅拌反应2小时。取样品，测定GC转化率。

1. 以吲哚为底物的碱筛选

称取1-H-吲哚（0.5 mmol）于4 mL反应管中，然后

剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料

资料编号：[137230]，资料为PDF文档或Word文档，PDF文档可免费转换为Word