铜催化的芳香胺的Sandmeyer型三氟甲硫醇基化和三氟甲硒基化外文翻译资料

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铜催化的芳香胺的Sandmeyer型三氟甲硫醇基化和三氟甲硒基化

摘要：在催化量的硫氰酸铜存在下，芳族和杂芳族重氮盐分别通过与Me₄NSCF₃或Me₄NSeCF₃反应而有效地转化为相应的三氟甲硫基或硒代醚。 这些Sandmeyer型反应在室温下在1小时内进行，适用于具有各种功能的分子，并且可以与各种重氮化合物结合成一锅法方案。

含氟物质的关键功能是使化合物具有生物活性，目前市面上含氟农药占40％，含氟药物占25％。因此，系统地引入氟化基团，即所谓的“氟扫描”，已经成为发现药物的标准方法。因此，将氟化部分后期引入官能化分子的新方法是高度有效的。在过去十年中，我们特别关注CF₃集团，并开发了各种有力的三氟甲基化方法。最近我们的注意力已经转向三氟甲基硫醚，因为SCF₃基团导致了更高的亲油性（对于SCF₃，Hansch常数为1.44，CF₃为0.88）和膜渗透性。三氟甲硫基是几种药物和农用化学产品的关键基团，包括泰夫利诺和托溴磺胺。

引入SCF₃基团的传统策略包括三卤甲基硫醚与HF或SbF ₃的卤素/氟交换和含硫前体的三氟甲基化，例如硫醇，二硫化物和硫氰酸盐。然而，这些方法受到底物可用性和/或功能组耐受性的限制。当前的三氟甲基硫醇化反应基于亲电子基团，亲核基团，或氧化过程，通常从芳基硼酸或芳基卤化物开始，或通过C→H活化进行。

Sandmeyer型三氟甲基硫醇是有利的选择，因为它们从便宜且广泛可用的苯胺开始，使用便宜的铜介质，并且通常与卤化物进行正交交叉偶联反应。

在我们对Sandmeyer型氟烷基化研究的过程中，我们通过Sandmeyer硫氰化法开发了三氟甲基硫醚合成，然后是Langlois型亲核CN / CF₃取代。由于其成本低，这种两步法（其中硫和CF ₃基团来自不同试剂）对于大型应用是有利的。然而，在实验室规模上，基于预先形成的SCF₃试剂的Sandmeyer型三氟甲硫醇基化将是一个比较良好的替代方案（方案1）。在这方面，Me₄NSCF₃试剂似乎是不错的选择，因为它可以从四甲基氟化铵，元素硫和TMSCF₃制备中很容易地获得，并且可以容易地储存和处理。它首先由Rccedil;schenthaler和Yagupolskii及其同事合成，并已成功应用于碘乙烯，硼酸，和芳基卤化物的三氯甲基硫醇化 Cu，Ni和Pd络合物。

由于Clark及其同事发现，硝酸盐与化学计量量的CuSCF₃的反应仅具有适度的收率并具有较窄的底物光谱，所以尚不清楚这种具有催化量的铜的Sandmeyer型三氟甲基化的可行性。 此外，我们的两步三氯甲硫醇化显示通过Cucent;SCN而不是Cucent;SCF₃中间体进行。

为了探索方案1中合成方法的可行性，我们在多种条件以及几种铜盐存在的条件下，研究了4-甲氧基苯并氮鎓四氟硼酸盐（2 a）与Me₄NSCF₃的反应（表1）。在室温下的乙腈中得到化学计量的CuSCN，预期产率为64％（表1，条目1）。其他溶剂效果较差（表1，条目2和3）。在测试的铜源中，CuSCN产率最高（条目4-6）。进一步调查显示，需要至少1.8倍当量的Me₄NSCF₃来推动反应完成（表1，条目7-8）。即使在将CuSCN的量减少到10mol％时，该反应在室温下在一小时内产生了近乎恒定的产率（表1，条目9-11）。这是非常显着的，因为大多数Sandmeyer反应需要大量铜盐参的与。对照实验证实，反应进行不需要铜盐（表1，条目12）。

表1.反应条件的优化[a]

[a]反应条件：向1mL溶剂中滴加0.5mmol重氮盐及Me4NSCF3和

0.5mmol铜源，室温下反应15小时。 通过¹⁹F NMR分析法测定产

率，使用三氟乙醇作为内标。[b] Cu源（10mol％）。 [c] Cu源（5

mol％）。[d] 1小时反应时间。[e] 2 a原位生成。

重氮盐可以选择性地从相应的苯胺原料中得到。当用对甲苯磺酸和亚硝酸叔丁酯处理4-甲氧基苯胺（1a）时， 并将所得混合物加入到10mol％CuSCN和1.8当量Me₄ NSCF₃的乙腈的溶液中，形成3a，产率为95％（表1，条目13）。

因此，为了确定Sandmeyer型三氟甲硫醇化的有效便捷的方案，我们接下来研究了适用范围。 从相应的四氟硼酸铵中合成高产率的不同取代的芳基三氟甲基硫醚（表2方法A）。

吸电子和给电子底物参与反应都有类似的高产率。 可以适用于各种常用官能团，例如醚，酯，硫基，酮基，氰基，氨基，硝基，酰胺基和醛基。 该反应甚至适用于卤化物和羧酸，这为进一步的衍生化带来了可能。 包括喹啉，咔唑，噻吩和邻苯二甲酰亚胺衍生物在内的杂芳基鎓盐也成功反应。 该反应原料的可变通过在一个克标度上的93％的合成产率来证明。

我们还用官能团化芳族和杂芳族胺研究了一锅重氮化/三氟甲基硫醇化方案的适用范围（表2，方法B）。该方法广泛适用，但产量略低于两步法。我们进行了一系列实验以揭示反应机理。添加自由基猝灭剂如2,2,6,6-四甲基哌啶-N-醚基（TEMPO）或对苯醌，抑制了反应，并以2-（烯丙氧基）重氮四氟硼酸盐（2 ac）为底物，完全形成环化产品3ac（方案2）。 在Me₄NSCF₃和CuSCN的混合物的¹⁹F NMR光谱中d =cent;28.0ppm处的信号表明CuSCF₃的形成[14]，这些发现一起支持了涉及芳基的典型的Sandmeyer型单电子转移（SET）机制（方案1）。

表2. Sandmeyer三氟甲硫醇化的范围[a]

方法A：滴加1.0mmol重氮盐（2）将2mL MeCN加入到1.8mmolMe₄NSCF₃和0.1mmol CuSCN

的2mL MeCN中，滴加1小时。方法B：2从1.0mmol芳族胺，1.0mmol亚硝酸叔丁酯和1.5

mmol p-TSA的2mL MeCN溶液中为原料得到。 分离产物的产率。 [b]通过¹⁹F NMR分

析，使用三氟乙醇作为标准物测定产率。

接下来，我们探讨这种反应机理是否也可以用于三氟甲基硒醚的合成。Schoenebeck及其同事们最近披露了一种有效的Pd催化三氟甲基硒化法，然而，它基于昂贵的芳基碘化物。

方案2.激光捕获实验

我们很高兴地发现，通过简单地用Me₄NSeCF₃代替Me₄NSCF₃，我们的Sandmeyer型方案可以变成三氟甲基硒醚的有效合成途径。该反应物的范围由表3所示，其包括具有不同官能化的芳烃和杂芳烃。

总之，本文报道的Sandmeyer型方法可以方便地从易得的芳族胺中得到三氟甲硫基和硒醚。这种方法的主要优点是它们的反应条件温和（中性，室温1小时），可以使用便宜的铜催化剂，以及特殊的官能团耐受性。 因此，这种方法非常适合将三氟甲硫基或硒代基引入药物分子。

表3. Sandmeyer三氟甲基硒化物的范围[a]

[a]反应条件：将1.0mmol重氮盐的2mL MeCN溶液滴加到1.8mL Me₄NSeCF₃和0.1mmol

CuSCN的2mL MeCN的混合物中。 将反应混合物在室温下搅拌1小时。得到分离产物的产率.

实验部分

向带有磁子的经烘箱干燥的茄型瓶中加入CuSCN（12mg，0.10mmol），Me₄NSCF₃（315mg，1.80mmol）和MeCN（2mL）。然后加入重氮盐2 a-ac（1mmol）的MeCN（2mL）溶液，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物用乙醚（20mL）稀释，然后用水（20mL）和盐水（10mL）洗涤。将有机层用MgSO ₄干燥，过滤并浓缩（700毫巴，40℃）。残余物通过色谱法（SiO₂，戊烷/乙醚梯度）纯化，得到芳基三氟甲基硫醚3 a-ac。挥发性化合物的产率通过¹⁹FNMR谱测定

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