化学选择性分子间交叉苯偶姻型缩合反应的研究进展外文翻译资料

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化学选择性分子间交叉苯偶姻型缩合反应的研究进展

分子间交叉苯偶姻和酰基缩合反应在一步中是alpha;-羟基羰基化合物的有效方法。然而，它们的潜力受到副反应的发生，包括自缩合和不希望的交叉酰基的形成。广泛的唑盐预催化剂可赋予NHC介导的苯偶姻缩合高度可调性，确保对两种非等价醛之间的直接偶联具有良好的选择性。许多努力也致力于设计战略，将合适的反应配偶体的范围扩展到传统的醛之外，并发现新的umpolung催化体系。综述了外消旋和对映体富集的酰基因的合成。

1. 介绍

众所周知的氰化物催化的苯偶姻缩合（BC）（形式上涉及芳香醛的偶联）和酰基缩合¹ （AC）（涉及脂肪醛）决定了两个醛基羰基之间的C-C键形成，并且是大多数研究这种类型的反应。^2,3由于它们的双功能性，这些缩合使得alpha;-羟基羰基化合物（苯偶姻和酰基转移酶），许多天然产物^4,5中常见的结构部分和多功能结构单元⁶易于获得。存在立体异构碳原子。

反应机理通过形成亲核酰基阴离子而进行，从而表现出原始亲电子羰基反应性的逆转，通常称为umpolung（偶极子反转）（方案1）。^7,8

在生命系统中，稳定的酰基碳负离子中间体的形成由多种硫胺二磷酸（ThDP）依赖性酶催化，包括转酮酶（TK），脱羧酶如苯甲酰甲酸脱羧酶（BFD）和丙酮酸脱羧酶 （PDC），以及苯甲醛裂解酶（ BAL）。^9,10

作为模型，二硫化硫胺的反应性（图1），Ukai在1943 年表明AC可以被噻唑鎓盐催化。¹¹ Breslow研究了这一过程的机理，设想了亲核N-杂环的形成。在碱性条件下来自azolium盐I的卡宾（NHC）II。它加入醛后跟质子转移（互变异构化）产生酰基阴离子当量III，称为Breslow-中间体。新生成的酰基阴离子当量可以通过碳负离子的pi;-反向贡献稳定到卡宾原子的空pz 轨道上，产生羟基 - 烯胺型Breslow中间体（方案2）。Breslow中间体对另一个醛分子的亲核攻击，第二个质子转移步骤和随后的消除提供了酰基转移酶产品除了同时再生催化剂外（方案2）。¹²

虽然NHC的化学反应代表了现代有机催化的一个里程碑，并且已经公开了最近通过酰基阴离子中间体^13–16 进行的绝大多数转化的增长，但能够提供正常羰基反应性反转的新型高效催化剂已经已经开发出来。

本综述涵盖了选择性分子间交叉AC的进展，包括两种非等价醛之间的直接偶联，直至利用预先形成的试剂和间接方法，产生外消旋和对映体富集产品的策略。¹⁷

Nicoletta Gaggero获得博士学位。 Stefano Pandini先生自2001 年以来

1992年从事与天然蛋白质，酶和酶 一直在米兰大学担任技术员。他的技能

模型的立体选择性反应。在图卢兹 设计开发分析方法用于天然和合成生物

的CNRS实验室工作后，她获得了米 活性分子的鉴定，表征和定量。他的个

兰大学的永久职位。她的研究兴趣 人兴趣包括计算机科学。

包括生物催化和生物催化领域不对

称合成。

方案1氰化物离子催化的分子间交叉AC。

图1硫胺二磷酸（ThDP）。

方案二中间体

方案3通过脂族和芳族醛之间的分子间交叉AC产生的alpha;-羟基酮（IV，V，VI，VII）。

1. 醛之间的分子间交叉酰基缩合（AC）

非等价醛的选择性分子间偶联是特别具有挑战性的转化，因为可以获得八种产物（四种对映体对）的混合物（方案 3）。在可烯醇化的醛的情况下，竞争的醛醇缩合可以进 一步增加潜在的副产物。

而且，很难指导反应的结果当不是这样时，朝向期望的交叉耦合产物 原则上是热力学上最稳定的，该过程的每一步都是可逆的。

为了获得高的化学选择性，必须动力控制在一种醛上的NHC添加（第一步）和随后的Breslow对另一种醛的中间攻击（第二步）。通过使用电子和空间因子作为控制元件来区分具有相似反应性的羰基官能团来解决化学选择性问题。需要基质和催化剂的结构特征以及反应条件仔细调整。因此，基质的空间位阻，在他们的亲电性方面起着重要作用。事实上，最亲电的醛应优先形成Breslow中间体III，但也应优先进行III的亲核攻击以得到自缩合产物。另一方面，产品的混合物将如果两种醛的亲电性大致相同，则可以预期。

富含电子的NHCs在其结构中包括电子和空间性质，使其成为两种醛之间的酰基缩合物的优异催化剂。¹⁸ II-a，II-b和II-c型卡宾是最常见的;然而，已证明咪唑-2-亚基II-c在苯偶姻缩合反应中是不良催化剂（图2a）。^19–22

与通常的卡宾相反，位于NHC平面内的两个自旋配对非键合电子给出了这些化合物的亲核特征。在基态，这种排列是由来自alpha;位上的杂原子（氮或硫原子）上的孤对电子的中间体pi;电子给予卡宾中心的空p_z 轨道（图2a） 。通过delta;-键骨架从卡宾中心向杂原子的另外的诱导性提取效应增加了它们的稳定性。关于NHC稳定化及其反应性的这些一般性陈述的有效性主要取决于杂环的性质，并且其次取决于每种化合物的取代模式。此外，azolium部分的电子特征对催化剂的稳定性和碱性有影响，从而有助于调节反应性。²³

由于在II-b中三价氮原子上存在另外的取代基，噻唑基亚乙基II-a和三唑基亚基II-b具有固有不同的空间需求（图2b）。氮原子上取代基的阻碍在空间上不利于二聚化并调节区域选择性和立体选择性（在手性NHC的情况下）。

另一方面，噻唑啉基中的未取代的硫原子使卡宾环境高度不对称。此外，硫原子的差的pi;供给性质，有助于亲核性，可以决定该家族的NHC的单一反应性。

由于可以合成结构多样化的类似物库，因此微观调整NHC性能以及获得各种不同形状的手性和非手性催化剂相对容易。²⁴

2.1. 化学选择性分子间交叉AC

对化学选择性分子间酰基因反应的第一个贡献是由于Stetter，他研究了它的偶联在噻唑鎓盐Ia-1存在下的脂族和芳族醛²⁵三倍过量的支链脂族醛和使用空间位阻的邻氯苯甲醛提供芳基酮IV作为唯一的反应产物（方案4）。

Stetter公开的方案应用于两种不同的无阻脂族醛之间的反应。已经获得了基于有缺陷的反应物的高达69％的产率。²⁶

自2011年以来，分子间酰基转移反应的研究领域迅速发展，为理解该过程的关键要素奠定了基础。

Zeitler和Connon将他们的注意力转向了在N-2上带有吸电子五氟苯基的Rovis刚性双环三唑盐Ib-1，其在控制化学选择性中起主要作用。在测试与使用邻氯苯甲醛和三唑鎓Ib-1相关的选择性之前，作者重复了Stetter原创作品中的一些例子。出乎意料的是，在噻唑鎓Ia-1存在下，邻氯苯甲醛与alpha;-支化异丁醛的偶联使得alpha;-芳基酮VI作为主要产物而不是IV。使用三唑鎓Ib-1获得相同的酰基，尽管具有更高的选择性，而不需要过量的一种醛。从该比较可以看出，受阻的邻位取代的苯甲醛允许选择性交叉AC，有利于由脂族Breslow中间体产生的酰基，无论催化剂的性质如何。然而，值得注意的是，与Ib-1相比，噻唑鎓Ia-1在异丁醛与糠醛和噻吩-2-甲醛的偶联中被证明更具选择性，使得芳香族酰基Ⅳ作为主要的区域异构体。

图2（a）NHC电子和（b）空间性质。

方案4 Stetter和同事：分子间交叉AC的选定实例。

方案5 Zeitler和Connon及其同事：选择的氢化肉桂醛与邻位取代的苯甲

醛的分子间交叉AC的实例。

方案6 Zeitler和Connon及其同事：选择的支链和非支链脂族醛与邻位取代的苯甲醛的分子间交叉AC的实例。

在与Ib-1催化的无阻碍的氢化肉桂醛的等分子偶联上检查了邻位取代的芳香醛结构的影响（方案5）。用邻溴、邻甲氧基和邻三氟甲基取代基观察到良好的化学选择性，而较小的氟原子导致差的化学选择性。具有各种给电子或吸电子取代基的邻溴苯甲醛也以良好的收率提供alpha;-芳基酮。

使用邻卤代苯甲醛可以得到具有苯甲醛的正式交叉酰基产物，因为卤素原子可以在反应结束时通过氢解容易地除去。该方法的范围非常广泛;事实上，无支链和更具空间要求的支链脂族醛与邻位取代的苯甲醛具有良好的选择性反应（方案6）。

交叉研究²⁷旨在研究许多不同形状的醛之间的交叉偶联和同源二聚化的可逆性。

这些实验对于在这些反应中获得化学选择性至关重要，并突出了醛的性质的关键作用。邻位取代的苯甲醛与少量过量的alpha;-碳无支链脂肪醛或与等分子量的alpha;-支链脂肪醛反应，确保了高度的选择性。VITY。然而，这些研究没有解释为什么交叉偶联比二聚化更快以及为什么alpha;-芳基酮（VI）交叉产物比另一个（IV）

更有利。

Zeitler和Connon表明，无阻碍的对位取代的苯甲醛与支链alpha;-碳脂肪醛的等分子偶联也可以获得良好的选择性，条件是使用三唑鎓Ib-1作为催化剂（方案7）。^20,27

方案7 Zeitler和Connon及其同事：无阻碍苯甲醛的交叉AC。

控制交联苯偶姻反应的立体化学结果的能力是另一个主要挑战，因为该产物易于通过碱诱导的烯醇化或通过逆转苯偶姻缩合进行外消旋化。在手性Ib-2或Ib-3存在下偶联邻三氟甲基苯甲醛与丙醛，得到良好收率和对映体过量的交叉产物（方案8）。²⁷

Yang及其同事研究了乙醛（10倍过量）与10 mol％噻唑鎓（Ia-2）或三唑鎓盐（Ib-1）催化的苯甲醛或对位取代的苯甲醛之间的分子间酰基因反应。值得注意的是，根据催化剂的选择，观察到区域选择性的变化（方案9）。²⁸

噻唑鎓预催化剂Ia-2适合于制备1-芳基-2-羟基 - 丙-1-酮，而三唑鎓预催化剂Ib-1对其区域异构体1-芳基-1-羟基- 丙-2-酮具有选择性。

通过对来自每种催化剂II-a-2或II-b-1的亲核攻击的Breslow中间体对芳族或脂族醛的稳定性评价，可以合理地确定反应的区域选择性结果。受阻较大的三唑鎓催化剂Ib-1优先与乙醛反应，得到中间体III-b-1，产生alpha;-芳基酮VI。另一方面，热力学上更稳定的芳族酮IV在噻唑鎓催化剂Ia-2存在下通过最易共振稳定的Breslow中间体形成，该中间体源自对芳香醛的侵蚀。

对氯苯甲醛与10当量的反应。在焦谷氨酸衍生的手性预催化剂Ib-4存在下，乙醛在60％ee中得到（R）-1-（对氯苯基）-1-羟基丙-2-酮（方案10）。

后来，杨将注意力集中在反应范围的扩大和工艺效率的提高上。罗维斯与其它三唑鎓催化剂相比，Ib-1（10mol％）适用于任何芳香醛，而与芳环上的取代基的电子特征和位置无关。

支链，直链和环状脂族醛（15当量）与一系列具有优异化学选择性的取代和未取代的芳香醛反应（方案11）。在使用受阻异丁醛的情况下，未观察到脂族同 - 酰基加合物，而相对较少受阻的脂族醛提供少量的均 - 酰基。

方案8 Zeitler和Connon及其同事：对映选择性分子间交叉AC。

方案9提出的用于NHC催化的区域选择性分子间交叉AC的Breslow中间体（III）。

方案10杨和同事：对映选择性分子间交叉AC。

方案11 Yang和同事：选择的支链 方案12 Glorius和合作伙伴选例子

和非支链脂族醛与取代的苯甲醛的 羟甲基化

分子 间交叉AC的实例。

方案13 Glorius及其同事：选择NHC筛选分子间交叉AC（eqn（1）)和 cross-BC（eqn（2））的实例。

观察到大多数共振稳定的Breslow中间体。噻唑鎓盐Ia-5在分子间交叉苯偶姻反应中也表现出优异的选择性（方案13，方程（2）），得到2（邻氯苯基）-2-羟基-1-苯基乙酮，产率95％。Rovis Ib-1和Enders Ib-5三唑盐均在AC中显示出反选择性（方案13，方程（1）），并且在BC中提供非常低的产率（方案13，方程（2））。

由Ia-5催化的分子间交叉BC表现出广泛的反应范围。广泛的邻位取代的受体苯甲醛和对位或间位取代的供体苯甲醛以良好至极好的产率得到相应的苯偶姻（方案14）。³⁰

选择氢化肉桂醛和未取代的苯甲醛的偶联作为模型反应，以测试一系列三唑盐的化学选择性。在优化反应条件后，在仅5mol％的预催化剂Ib-6存在下，获得了84％收率的交叉酰基1,4-二苯基-1-羟基-2-丁酮。反应范围包括一系列邻、间和对取代或未取代的苯甲醛以及支链和非支链脂族醛（方案15）。当使用类似的吗啉稠环三唑盐时，选择性没有变化。³¹

基于手性吗啉的三唑鎓盐提供具有良好区域选择性和中等的1,4-二苯-1-羟基-2-丁酮（方案16）。

为了控制反应的立体选择性，Gravel使用N-Boc保护的对映体富集的alpha;-氨基醛，该alpha;-氨基醛衍生自容易获得的天然存在的alpha;-氨基酸，存在20mol％前催化剂Ib-1。获得相应的抗alpha;-羟基-beta;-氨基酮作为主要产物，其非对映选择性高达19：1，并且用过量的非手性醛产率高达73％。氨基醛的alpha;-取代基上的体积增加与NHBo

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