用“一锅煮”的方法使用多组分的甲亚胺叶立德进行1,3-偶极环加成反应选择性的合成新型的1-N-甲基-螺环[2,3]-羟吲哚-螺环[3,3”]-1” -N-芳基吡咯烷-2”，5”-二酮-4-芳基吡咯烷
Anjandeep Kaur, Manpreet Kaur, and Baldev Singh
伯蒂亚拉147002,旁遮普大学，化学系, 印度
摘要：把N-芳基-3-亚苄基-吡咯烷-2,5-二酮的派生物作为一种双极性的亲和剂，用靛红和肌氨酸进行脱羧聚合反应。通过反应原位生成的偶氮甲碱叶立德进行三组分的串联环加成反应。成功地合成了新的双螺环-羟吲哚-吡咯烷化合物。该反应简单且易操作，并且是一种原子经济型的合成反应。该合成反应具有以下的显著特征：反应条件温和、产物收率高、区位选择性高和立体选择性好，并且采用的是“一锅煮”的方法，操作简便。它的区位选择性是由于甲亚氨叶立德的芳香环pi;–pi;键的堆积影响以及N-芳基-3-亚苄基-吡咯烷-2,5-二酮的派生物进一步控制了1,3-偶极矩加成的内型-外型产物的选择性。该环加合物的区位选择性和结构是通过光谱数据所确定的。
介绍
寻找一种使用最少的步骤和更少的时间合成新的药物是科学家们所主要面对的挑战[1,2]。一般情况下，传统的方法会涉及到多步的反应，而且产量低，成本也比较大。为了分离出纯净的产品需要经过繁琐的实验步骤。然而，作为一个非常重要的策略。多组分反应（MCRs）为这样的情况提供了有价值的解决方法[3-7]。这种高效的MCRs“一锅煮”表现出了许多的优点。包括具有原子经济性、合成容易、汇聚效应、生产率高和易于执行[8]。它被认为是一个强有力的工具。可以利用分子的多样性的特点，将分子用不同的组合方法进行实验，从而获得有生物活性的分子[9]。利用MCRs的方法而制造出的一些令人关注的杂环骨架对于创建生物筛选的“类药物”分子是非常有帮助的[10,11]。多组分1,3-偶极环加成反应是有机化学中的基本反应[12]，它们的不对称形式为以区域控制和立体控制的方式获得五元杂环提供了强大而可靠的合成方法[13–15]。事实上，1,3-偶极环加成反应被描述为“有机化学中构建杂环五元环的最重要方法”[16]。叶立德酸类（如亚甲胺叶立德）与亲偶级分子的1,3-偶级环加成的方法为构建吡咯环提供了一种有效且选择性良好的方法。吡咯环是一类具有重要生物活性的化合物[17-24]。而这些偶极子和外环烯烃的环加成促进了螺环吡咯烷的形成[25]。这些螺环吡咯烷具有广泛的药理活性[26-34]。亚甲胺叶立德的容易取得和环加成反应的天然的高度区域选择性和立体选择性，使得该反应成为了实验中的重要步骤之一。在有机合成中利用甲亚胺叶立德环加成反应的能力很大程度上取决于对决定反应立体化学的因素的理解。作为我们正在进行的环加成反应研究项目的一部分[35]。我们描述了使用具有高区位选择性和立体选择性的双螺环-羟吲哚-吡咯烷和靛红 8和肌氨酸9的脱羧缩合反应生成的甲亚胺叶立德的1,3-偶极环加成反应，并和N-芳基-3-亚苄基-吡咯烷-2,5-二酮的烯烃片段结合，使环加合物中同时形成三个立体中心成为可能。在我们的工作中，我们研究了亲偶极分子接近甲亚胺叶立德对其环加成反应的外-内选择性的影响。这可以确保对进入环加成的区域化学和立体化学的控制，其中pi;-pi;键堆积的相互作用可能发挥重要作用。
结果与讨论
其中，我们工作中的一部分是通过环加成反应合成新杂环以及筛选具有生物活性的分子，该工作促使我们研究了亚甲胺叶立德和各种取代的亲偶极分子的1,3-偶极环加成反应[36]。为了合成新的双螺环杂环派生物，我们在此介绍了多种被取代的N-芳基-3-亚苄基-吡咯烷-2,5-二酮的衍生物作为2pi;片段和原位生成的不稳定的甲亚胺叶立德的1,3-偶极环加成产物。在这个反应中，我们准备了多种被取代的N-芳基-3-亚苄基-吡咯烷-2,5-二酮（作为亲偶极子）7a-i。然后使用多种被取代的苯甲醛6ac和N-芳基-3-（三苯基亚膦）吡咯烷-2,5-二酮5a-c。化合物5在回流的条件下和三苯基膦和多种被取代的马来酰亚胺4a-c顺利的进行合成反应。随后，随后，化合物5与各种取代的芳香醛的Wittig反应在甲醇回流条件下顺利进行，得到7a–i，产率高（计划1）。在合适的回流温度下，通过靛红 8和肌氨酸9和甲醇中的N-芳基-3-亚苄基-吡咯烷-2,5-二酮7a-i，（计划2）通过外环双键脱羧缩合原位生成了一系列的双螺环-羟吲哚-吡咯烷 11a-i，并且拥有良好的产率（表1）反应在所有情况下仅出现一种非对映异构体，TLC能够显示这些1,3-偶极环加成物的区域选择性。
计划1.从不同取代苯胺衍生物合成N-芳基-3-亚苄基-吡咯烷-2,5-二酮的步骤示意图
计划2.从甲亚胺叶立德和不同取代的N-芳基-3-亚苄基-吡咯烷-2,5-二酮合成双螺环-羟吲哚-吡咯烷的步骤示意图
表1：1-N-甲基-螺[2,3]羟吲哚-螺环[3,3”]-1” -N-芳基吡咯烷-2”，5”-二酮-4-芳基吡咯烷的合成。（11a-i）
过渡态的甲亚胺叶立德 10 在热力学上取向于更稳定的“反式”的，其中非键的空间相互作用最小。而“顺式”的则相反，在顺式的叶立德中，羟吲哚的羰基和肌氨酸的甲基之间的不利的空间排斥效应提高了这部分的能量。（图1）当偶极子和偶极子相互接近时，二者之间会发生两次相互作用和一次重要的相互作用。这个过渡态似乎遵守“内加成”规则，即偶极子和亲偶极分子成为了“双键最大积累”状态。在这个过渡态中，双极性亲偶极分子酰亚胺部分的N-苯环和双极性亲偶极分子的双极性亲偶极核的苯环相互平行，使过渡态趋于稳定。通过对位置异构体11（表格2）干燥模型的研究，发现这是最有利的构象，因为与其他过渡态相比，非键的空间相互作用完全不存在。在该状态下只有次轨道之间的相互作用。也就是说，其中的外显子不存在这种二级相互作用（图3）。于是导致位置异构体12完全无法生成。所以，我们只得到了一组位置异构体11a-i。
利用一维和二维光谱技术（IR、1H-NMR、13C-NMR、1H-1H COSY、NOESY），对1-N-甲基-螺[2,3]羟吲哚-螺环[3,3”]-1” -N-芳基吡咯烷-2”，5”-二酮-4-芳基吡咯烷进行了结构解析，并进行了元素分析。如图11a所述1-N-甲基-螺环[2,3′]辛二醇-螺环[3,3′]-1〃-N-（4-甲氧基苯基）吡咯烷-2〃，5〃-二酮-4-苯基吡咯烷（11a）的红外光谱显示，由于辛二醇部分的羰基伸缩带与一个羰基琥珀酰亚胺环合并，而在1777cm-1处存在羰基伸缩强振动带（nu;max）。而在频率为1708cm-1的地方为丁二酰亚胺环的第二个羰基。在3468cm-1的频率部分的吸收带则是羟吲哚的-NH基团延伸部分。11a的1H-NMR谱显示，由于N-甲基质子的存在，在delta;2.28处出现了一个尖锐的单峰。两个成对的质子Ha和Hb在碳C-4“处分别出现信号，即质子Ha在delta;2.47处由于与质子H b（J=19.00Hz）的耦合而出现双峰，而质子H b在delta;2.74处由于与Ha的耦合而出现双峰（J=18.96Hz）。在这两个成对的质子中，由于羟吲哚部分羰基的取向，质子Hb与质子Ha相比发生了低场位移。结果表明，质子H b进入羰基pi;键电子云的去屏蔽区。另外，碳C-5上的两个成对的质子显示出不同的信号。质子H c在delta;3.62处与质子Hd和He（J=8.60Hz）耦合时表现为三重态，在delta;4.06处与质子H c和H e（J=9.64Hz）耦合时表现为质子H d的信号。质子Hd显示了这两个成对的质子之间的低场位移，当Hd进入碳C-4上苯环pi;环云的屏蔽区时，可以证明Hd与苯环的同步几何结构。丁二酰亚胺苯环上的甲氧基质子在delta;3.77处有一个良好的单峰。在与质子Hc和Hd（J=8.32和9.80Hz）的耦合作用下，质子He在delta;4.52处呈现出双重双峰。芳香族质子在delta;6.64～7.50范围内呈多重峰，在delta;7.70处出现一个较宽的单峰。
通过它们的二维1H和1H-COSY谱来进一步的确认它们的结构（图4）。碳C-4”上的成对质子Ha和Hb表现出1H，1H-COSY的关联，从delta;2.47/2.74处的非对角交叉峰可以明显看出，耦合常数Jasymp;19.00Hz证明了它们的成对的性质。从1H-NMR谱可以明显看出，脂肪链区域中的更多的低场双原子来自吡咯环中的苄基质子He，通过其1H，1H-COSY谱触发环中所有相连质子的分析中。从这个图中可以看出，1H的1H-COSY有所关联（delta;4.52/3.62和delta;4.52/4.06处的非对角交叉峰），delta;3.62和4.06处的三重态分别归属于质子Hc和Hd。delta;3.62和4.06显示出清晰的分裂模式，J值足够大（J Hc-He=8.60Hz和J Hd-He=9.64Hz），足以确定H c和Hd为相邻质子。delta;3.62/4.06处的非对角交叉峰证实了成对质子Hc和Hd的相关性。
在11a的NOESY（图5和图6）谱中，质子H a/（H-2‴，H-6‴）在delta;2.47/7.50处和H d/（H-2‴，H-6‴）在delta;4.06/7.50处存在相关交叉峰，揭示了质子H a和H d与碳C-4处苯环质子的空间接近性，这表明H a、H d和C-4苯环的平面相同。Hc、H-2‴和H-6‴质子之间没有NOESY关联，证明了质子Hc和苯环在C-4的反式立体化学关系。此外，质子Hc/He在delta;3.62/4.52处的相关交叉峰强于质子Hd/He在delta;4.06/4.52处的相关交叉峰，证实了Hc和He质子的同形性和Hd和He质子的反几何性。此外，NOESY表明了由于质子Hc和Hd与N-甲基质子非常接近而产生的空间相互作用，这从delta;3.62/2.28和delta;4.06/2.28处的交叉峰可以看出。存在于丁二酰亚胺部分N-苯环C-4‴碳上的-OCH3基团也表现出了与芳香质子H-3‴和H-5‴的空间相关性，这是通过delta;3.77/6.84处的非对角交叉峰所证实的。
11a的非共振去耦合13C-NMR谱显示delta;35.10处的信号是碳C-4引起的，而delta;处的信号是碳C-4”所引起的。N-CH3和N-CH2碳原子由于相邻N原子的存在，在delta;49.77和delta;59.03处出现信号。delta;61.67和78.56处的两个峰分别对应于两个螺环上的碳C-3和C-2。在delta;110.15～159.54范围内出现了芳香环上碳相应的信号，酰亚胺羰基的碳C-2′、C-5”、C-2”分别在delta;174.24、177.80和178.82处出现共振。由于丁二酰亚胺中存在的两个羰基具有更大的去屏蔽作用，因此每一个丁二酰亚胺羰基碳都表现出较低的低场位移。在11a的质谱[M 1]中显示在m/z=468处有分子离子峰，和其他1-N-甲基-螺环[2,3]羟吲哚-螺环[3,3”]-1” -N-芳基吡咯烷-2”，5”-二酮-4-芳基吡咯烷衍生物的峰型相似。
图1.甲亚胺叶立德的构型
图2.区位异构体的对应模型 11a-i
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用“一锅煮”的方法使用多组分的甲亚胺叶立德进行1,3-偶极环加成反应选择性的合成新型的1-N-甲基-螺环[2,3]-羟吲哚-螺环[3,3”]-1” -N-芳基吡咯烷-2”，5”-二酮-4-芳基吡咯烷
Anjandeep Kaur, Manpreet Kaur, and Baldev Singh
伯蒂亚拉147002,旁遮普大学，化学系, 印度
摘要：把N-芳基-3-亚苄基-吡咯烷-2,5-二酮的派生物作为一种双极性的亲和剂，用靛红和肌氨酸进行脱羧聚合反应。通过反应原位生成的偶氮甲碱叶立德进行三组分的串联环加成反应。成功地合成了新的双螺环-羟吲哚-吡咯烷化合物。该反应简单且易操作，并且是一种原子经济型的合成反应。该合成反应具有以下的显著特征：反应条件温和、产物收率高、区位选择性高和立体选择性好，并且采用的是“一锅煮”的方法，操作简便。它的区位选择性是由于甲亚氨叶立德的芳香环pi;–pi;键的堆积影响以及N-芳基-3-亚苄基-吡咯烷-2,5-二酮的派生物进一步控制了1,3-偶极矩加成的内型-外型产物的选择性。该环加合物的区位选择性和结构是通过光谱数据所确定的。
介绍
寻找一种使用最少的步骤和更少的时间合成新的药物是科学家们所主要面对的挑战[1,2]。一般情况下，传统的方法会涉及到多步的反应，而且产量低，成本也比较大。为了分离出纯净的产品需要经过繁琐的实验步骤。然而，作为一个非常重要的策略。多组分反应（MCRs）为这样的情况提供了有价值的解决方法[3-7]。这种高效的MCRs“一锅煮”表现出了许多的优点。包括具有原子经济性、合成容易、汇聚效应、生产率高和易于执行[8]。它被认为是一个强有力的工具。可以利用分子的多样性的特点，将分子用不同的组合方法进行实验，从而获得有生物活性的分子[9]。利用MCRs的方法而制造出的一些令人关注的杂环骨架对于创建生物筛选的“类药物”分子是非常有帮助的[10,11]。多组分1,3-偶极环加成反应是有机化学中的基本反应[12]，它们的不对称形式为以区域控制和立体控制的方式获得五元杂环提供了强大而可靠的合成方法[13–15]。事实上，1,3-偶极环加成反应被描述为“有机化学中构建杂环五元环的最重要方法”[16]。叶立德酸类（如亚甲胺叶立德）与亲偶级分子的1,3-偶级环加成的方法为构建吡咯环提供了一种有效且选择性良好的方法。吡咯环是一类具有重要生物活性的化合物[17-24]。而这些偶极子和外环烯烃的环加成促进了螺环吡咯烷的形成[25]。这些螺环吡咯烷具有广泛的药理活性[26-34]。亚甲胺叶立德的容易取得和环加成反应的天然的高度区域选择性和立体选择性，使得该反应成为了实验中的重要步骤之一。在有机合成中利用甲亚胺叶立德环加成反应的能力很大程度上取决于对决定反应立体化学的因素的理解。作为我们正在进行的环加成反应研究项目的一部分[35]。我们描述了使用具有高区位选择性和立体选择性的双螺环-羟吲哚-吡咯烷和靛红 8和肌氨酸9的脱羧缩合反应生成的甲亚胺叶立德的1,3-偶极环加成反应，并和N-芳基-3-亚苄基-吡咯烷-2,5-二酮的烯烃片段结合，使环加合物中同时形成三个立体中心成为可能。在我们的工作中，我们研究了亲偶极分子接近甲亚胺叶立德对其环加成反应的外-内选择性的影响。这可以确保对进入环加成的区域化学和立体化学的控制，其中pi;-pi;键堆积的相互作用可能发挥重要作用。
结果与讨论
其中，我们工作中的一部分是通过环加成反应合成新杂环以及筛选具有生物活性的分子，该工作促使我们研究了亚甲胺叶立德和各种取代的亲偶极分子的1,3-偶极环加成反应[36]。为了合成新的双螺环杂环派生物，我们在此介绍了多种被取代的N-芳基-3-亚苄基-吡咯烷-2,5-二酮的衍生物作为2pi;片段和原位生成的不稳定的甲亚胺叶立德的1,3-偶极环加成产物。在这个反应中，我们准备了多种被取代的N-芳基-3-亚苄基-吡咯烷-2,5-二酮（作为亲偶极子）7a-i。然后使用多种被取代的苯甲醛6ac和N-芳基-3-（三苯基亚膦）吡咯烷-2,5-二酮5a-c。化合物5在回流的条件下和三苯基膦和多种被取代的马来酰亚胺4a-c顺利的进行合成反应。随后，随后，化合物5与各种取代的芳香醛的Wittig反应在甲醇回流条件下顺利进行，得到7a–i，产率高（计划1）。在合适的回流温度下，通过靛红 8和肌氨酸9和甲醇中的N-芳基-3-亚苄基-吡咯烷-2,5-二酮7a-i，（计划2）通过外环双键脱羧缩合原位生成了一系列的双螺环-羟吲哚-吡咯烷 11a-i，并且拥有良好的产率（表1）反应在所有情况下仅出现一种非对映异构体，TLC能够显示这些1,3-偶极环加成物的区域选择性。
计划1.从不同取代苯胺衍生物合成N-芳基-3-亚苄基-吡咯烷-2,5-二酮的步骤示意图
计划2.从甲亚胺叶立德和不同取代的N-芳基-3-亚苄基-吡咯烷-2,5-二酮合成双螺环-羟吲哚-吡咯烷的步骤示意图
表1：1-N-甲基-螺[2,3]羟吲哚-螺环[3,3”]-1” -N-芳基吡咯烷-2”，5”-二酮-4-芳基吡咯烷的合成。（11a-i）
过渡态的甲亚胺叶立德 10 在热力学上取向于更稳定的“反式”的，其中非键的空间相互作用最小。而“顺式”的则相反，在顺式的叶立德中，羟吲哚的羰基和肌氨酸的甲基之间的不利的空间排斥效应提高了这部分的能量。（图1）当偶极子和偶极子相互接近时，二者之间会发生两次相互作用和一次重要的相互作用。这个过渡态似乎遵守“内加成”规则，即偶极子和亲偶极分子成为了“双键最大积累”状态。在这个过渡态中，双极性亲偶极分子酰亚胺部分的N-苯环和双极性亲偶极分子的双极性亲偶极核的苯环相互平行，使过渡态趋于稳定。通过对位置异构体11（表格2）干燥模型的研究，发现这是最有利的构象，因为与其他过渡态相比，非键的空间相互作用完全不存在。在该状态下只有次轨道之间的相互作用。也就是说，其中的外显子不存在这种二级相互作用（图3）。于是导致位置异构体12完全无法生成。所以，我们只得到了一组位置异构体11a-i。
利用一维和二维光谱技术（IR、1H-NMR、13C-NMR、1H-1H COSY、NOESY），对1-N-甲基-螺[2,3]羟吲哚-螺环[3,3”]-1” -N-芳基吡咯烷-2”，5”-二酮-4-芳基吡咯烷进行了结构解析，并进行了元素分析。如图11a所述1-N-甲基-螺环[2,3′]辛二醇-螺环[3,3′]-1〃-N-（4-甲氧基苯基）吡咯烷-2〃，5〃-二酮-4-苯基吡咯烷（11a）的红外光谱显示，由于辛二醇部分的羰基伸缩带与一个羰基琥珀酰亚胺环合并，而在1777cm-1处存在羰基伸缩强振动带（nu;max）。而在频率为1708cm-1的地方为丁二酰亚胺环的第二个羰基。在3468cm-1的频率部分的吸收带则是羟吲哚的-NH基团延伸部分。11a的1H-NMR谱显示，由于N-甲基质子的存在，在delta;2.28处出现了一个尖锐的单峰。两个成对的质子Ha和Hb在碳C-4“处分别出现信号，即质子Ha在delta;2.47处由于与质子H b（J=19.00Hz）的耦合而出现双峰，而质子H b在delta;2.74处由于与Ha的耦合而出现双峰（J=18.96Hz）。在这两个成对的质子中，由于羟吲哚部分羰基的取向，质子Hb与质子Ha相比发生了低场位移。结果表明，质子H b进入羰基pi;键电子云的去屏蔽区。另外，碳C-5上的两个成对的质子显示出不同的信号。质子H c在delta;3.62处与质子Hd和He（J=8.60Hz）耦合时表现为三重态，在delta;4.06处与质子H c和H e（J=9.64Hz）耦合时表现为质子H d的信号。质子Hd显示了这两个成对的质子之间的低场位移，当Hd进入碳C-4上苯环pi;环云的屏蔽区时，可以证明Hd与苯环的同步几何结构。丁二酰亚胺苯环上的甲氧基质子在delta;3.77处有一个良好的单峰。在与质子Hc和Hd（J=8.32和9.80Hz）的耦合作用下，质子He在delta;4.52处呈现出双重双峰。芳香族质子在delta;6.64～7.50范围内呈多重峰，在delta;7.70处出现一个较宽的单峰。
通过它们的二维1H和1H-COSY谱来进一步的确认它们的结构（图4）。碳C-4”上的成对质子Ha和Hb表现出1H，1H-COSY的关联，从delta;2.47/2.74处的非对角交叉峰可以明显看出，耦合常数Jasymp;19.00Hz证明了它们的成对的性质。从1H-NMR谱可以明显看出，脂肪链区域中的更多的低场双原子来自吡咯环中的苄基质子He，通过其1H，1H-COSY谱触发环中所有相连质子的分析中。从这个图中可以看出，1H的1H-COSY有所关联（delta;4.52/3.62和delta;4.52/4.06处的非对角交叉峰），delta;3.62和4.06处的三重态分别归属于质子Hc和Hd。delta;3.62和4.06显示出清晰的分裂模式，J值足够大（J Hc-He=8.60Hz和J Hd-He=9.64Hz），足以确定H c和Hd为相邻质子。delta;3.62/4.06处的非对角交叉峰证实了成对质子Hc和Hd的相关性。
在11a的NOESY（图5和图6）谱中，质子H a/（H-2‴，H-6‴）在delta;2.47/7.50处和H d/（H-2‴，H-6‴）在delta;4.06/7.50处存在相关交叉峰，揭示了质子H a和H d与碳C-4处苯环质子的空间接近性，这表明H a、H d和C-4苯环的平面相同。Hc、H-2‴和H-6‴质子之间没有NOESY关联，证明了质子Hc和苯环在C-4的反式立体化学关系。此外，质子Hc/He在delta;3.62/4.52处的相关交叉峰强于质子Hd/He在delta;4.06/4.52处的相关交叉峰，证实了Hc和He质子的同形性和Hd和He质子的反几何性。此外，NOESY表明了由于质子Hc和Hd与N-甲基质子非常接近而产生的空间相互作用，这从delta;3.62/2.28和delta;4.06/2.28处的交叉峰可以看出。存在于丁二酰亚胺部分N-苯环C-4‴碳上的-OCH3基团也表现出了与芳香质子H-3‴和H-5‴的空间相关性，这是通过delta;3.77/6.84处的非对角交叉峰所证实的。
11a的非共振去耦合13C-NMR谱显示delta;35.10处的信号是碳C-4引起的，而delta;处的信号是碳C-4”所引起的。N-CH3和N-CH2碳原子由于相邻N原子的存在，在delta;49.77和delta;59.03处出现信号。delta;61.67和78.56处的两个峰分别对应于两个螺环上的碳C-3和C-2。在delta;110.15～159.54范围内出现了芳香环上碳相应的信号，酰亚胺羰基的碳C-2′、C-5”、C-2”分别在delta;174.24、177.80和178.82处出现共振。由于丁二酰亚胺中存在的两个羰基具有更大的去屏蔽作用，因此每一个丁二酰亚胺羰基碳都表现出较低的低场位移。在11a的质谱[M 1]中显示在m/z=468处有分子离子峰，和其他1-N-甲基-螺环[2,3]羟吲哚-螺环[3,3”]-1” -N-芳基吡咯烷-2”，5”-二酮-4-芳基吡咯烷衍生物的峰型相似。
图1.甲亚胺叶立德的构型
图2.区位异构体的对应模型 11a-i
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