在无催化剂条件下alpha;,beta;-不饱和烯烃在微液滴的快速环氧化
摘要：环氧化合物是一类重要的有机中间体，广泛应用于合成许多重要化合物和天然产物。在此基础上，我们在无催化剂的条件下，在微液滴中进行了alpha;,beta;-不饱和烯烃的两相环氧化反应，并利用高效液相色谱对微液滴进行了收率测定。环氧化反应只能在热辐射条件下在微液滴和常规容器中进行，并且在反应温度为35°C的微液滴获得了最佳产率。微液滴的环氧化产率(85%)优于常规容器的反应(13%)。此外，与常规容器反应有更多副产物 (E-/Z-烯烃和由E-烯烃或Z-烯烃获得的E-/Z-环氧化物)相比，微液滴环氧化反应还可以制备具有构型选择性的环氧化合物(只有来自相应E-烯烃的E-环氧化合物和只有来自相应的Z-烯烃的Z-环氧化合物)。这是由于常规容器的反应在光照射下有E/Z构型转换，而这种转换在微液滴中是微不足道的。我们还发现反式查尔酮的环氧化产率明显高于顺式查尔酮的环氧化产率。
关键词：环氧化反应；微液滴合成；构型转化；查尔酮；两相反应；反应加速
1引言
环氧化合物是一类重要的有机中间体[1,2]，通常广泛用于合成重要化合物和天然产物[3,4]。通过开环和官能团转化，环氧化合物可以生成一系列有用的化合物(表面活性剂、聚合物、乙二醇、胶水等)[5]。查尔酮环氧化物(alpha;,beta;-环氧酮)经常用作香料配方中的成分，并可以作为调味物质生产的中间体[6,7]。它们具有独特的结构特征和高合成效用，因为它们不仅能够进行环氧化物的常规反应，而且由于羰基的存在也易于发生其他反应[8,9]。 在不饱和查耳酮的环氧化反应中，已研究报道使用的催化剂包括：有机小分子催化剂[10]、席夫碱配合物催化剂[11]、相转移催化剂[12]、和磷钨酸季铵盐催化剂[13]等，使用的氧化剂包括过氧化氢、次氯酸盐和有机过氧化物等。相转移催化是一种特殊类型的多相催化催化剂，它可以促进一种反应物转移到到含有另一种反应物的相中，使其发生反应。相转移催化反应在有机相和水相中都可以发生反应，目前有两种类型的液-液相转移催化方法。20世纪70年代中期，人们开始探究相转移催化剂在不对称合成中的应用[14]，相转移催化（PTC）应用于电子缺乏的烯烃，特别是alpha;, beta;-烯酮的不对称环氧化也引起了大家的广泛关注[15]。虽然这种催化剂可以获得高收率的,alpha;, beta;-不饱和环氧查耳酮，但存在催化剂易与反应液形成均相体系导致难分离以及催化剂需要回收等问题。
众所周知，超声波和微波已被用来加速反应[16,17]。此外，还报道了微反应器如微液滴、微乳液和微流体用于反应加速。微液滴反应由于操作简单、反应条件温和、反应时间短、产率高等优点，受到了分析界和合成界的广泛关注[18]。可从现有实验数据得出的有助于反应加速的几个主要因素分别是溶剂蒸发、酸碱度以及大的比表面积等[19]。并且有报道在不使用相转移催化剂的情况下，可以利用微液滴反应加速两相氧化反应[20,21]。由于反应效率高，操作简便，已经采用同轴喷雾方式在微液滴中合成醛和酰胺[20-22]。Yan等人发现，在没有相转移催化剂的情况下，各种醇可以转化为相应的醛和酮[20]。然而，据我们所知，没有关于微液滴中alpha;，beta;-不饱和烯烃环氧化的报道。
本文研究了不同取代基的查耳酮类化合物在无相转移催化剂的微液滴中的环氧化反应。探索了优化环氧化合物合成的各种条件，如反应温度、实验装置等。与传统方法相比，微液滴法不仅产率高，副产物少，而且大大缩短了反应时间，节省了反应溶剂，避免了使用PTC，减少了环境污染。
图1 (a)E-查尔酮在不同温度下转化为环氧化物的高效液相色谱图
(b) 不同温度下不同的装置对环氧化合物产率的影响
方案1 (a)在光(a)下E-查尔酮转化为Z-查尔酮
(b)在热条件下NaOCl使E-/Z-查尔酮环氧化
2实验部分
一般方法。次氯酸钠(12.5%)来自阿拉丁生化科技股份有限公司(中国上海)。4-甲氧基查尔酮和4′-甲氧基查尔酮来自阿发埃莎化学有限公司(中国上海)。从中国上海TCI公司购买了4-氟查尔酮、4-硝基查尔酮、3-硝基查尔酮、4,4′-二氟查尔酮、4-氟-4′-甲基查尔酮和1,3-二苯基-2,3-环氧-1-丙酮。所得的查尔酮类化合物均为E构型。乙酸乙酯、过氧化氢(30%)、二氯甲烷、石油醚和正己烷由国药集团化学试剂有限公司(中国上海)提供。色谱纯纯度甲醇由上海jamp;k公司提供。150微米IDtimes;365微米OD、470微米IDtimes;630微米OD的石英毛细管均购自中国河北永年光纤厂。采用美国马萨诸塞州哈佛仪器公司35-2226型双流量注射泵进行溶液输送。所有的产物都是在中国苏州岛津有限公司的 LC-20AT 系统高效液相色谱(HPLC)测定的。该系统由两个高压泵、一个微型三通混合器、一个20L环形手动六通道进样器、一个安捷伦Zorbax C18色谱柱(5 mu;m times; 4.6 mm ID times; 25 cm长)和一个紫外可见检测器组成。表S1 1H NMR光谱采集于 BrukerAvance 光谱仪(德国，布鲁克)，频率为500MHz，以四甲基硅烷为内标，同时高分辨率质谱记录于正极电喷雾质谱仪（惠普5989A，安捷伦，CA，USA）。
微液滴中环氧的合成。首先将溶解在乙酸乙酯中的查耳酮(E-/Z-构型)（0.1 mol L-1）和次氯酸钠溶液（12.5%）分别装入两个气密玻璃注射器中。实验装置中内部毛细管为内径150 mu;m和外径365 mu;m被内径为470 mu;m的同心外毛细管包围。内毛细管尖端保持在外毛细管向外0.1 mm处。然后将外毛细管插入具有100 psi的干燥氮气流的喷雾器中。通过干燥氮气将微液滴喷入电加热的单通道雾化室中，并通过热电偶温度计监测温度。注射泵以15 mu;L min-1将查耳酮（0.1 mol L-1）的乙酸乙酯溶液和次氯酸钠（12.5%）分别推入外毛细管和内毛细管（图 4.1）。并在25 mL玻璃烧杯中用10 mL乙酸乙酯捕获微液滴收集10分钟（收集300 mu;L体积）后，产物经乙酸乙酯提取、亚硫酸钠干燥后，用高效液相色谱法进行分析，并进行外标校正。具有其他取代基的微液滴合成环氧化物与上述方法类似。
常规容器的反应环氧化合物的合成。将溶解在乙酸乙酯中的100 mu;L查耳酮溶液(E-/Z- 构型)（0.1 mol L-1）和次氯酸钠溶液（12.5%）混合，并在50℃下反应10分钟。 反应完成后，使用乙酸乙酯稀释产物,用亚硫酸钠进行干燥。溶液用0.22 mu;m的滤膜过滤后，用甲醇稀释后，通过HPLC分析，最后用高效液相色谱法测定收率。
a：由反式alpha;，beta;--不饱和烯烃微液滴合成各种环氧化合物。b：由反式alpha;，beta;--不饱和烯烃在常规容器溶液中合成各种环氧化物。 c：以顺式alpha;，beta;--不饱和烯烃微液滴为原料合成各种环氧化物。 d：由顺式alpha;，beta;--不饱和烯烃在常规容器中合成各种环氧化物。
表1 具有不同取代基的alpha;，beta;-不饱和烯烃在微液滴和常规容器中氧化生成环氧化物
3结果及讨论
在 Yan 等人的前期工作中[20]，芳香醇到相应醛的两相转化是在融合微液滴环境条件下完成的。在这里，我们尝试使用与初步实验相似的实验设计在微液滴中进行查尔酮环氧化反应。然而,即使使用原封的NaOCl，从色谱图(图1a)中也没有观察到环氧化物产物。相反，少量的顺式查尔酮(~1%)在这种高度氧化反应物的存在下产生(方案 1a)。考虑到我们以前的工作中，光照条件对基于微液滴的两相氧化反应有增强作用[21]，我们采用不同的光源引发查尔酮的微液滴环氧化反应。令我们惊讶的是，我们仍然没有发现任何环氧化合物的存在，而是发现了与环境条件(自然光照射)相比更多的顺式查尔酮（由图S2看增加到2%-6%)。通过常规容器的反应(图S2)的对比实验，更多的查尔酮被转化为相应的顺式查尔酮，并且使用短波长光(表S2)提高了E/Z转化率。进一步的常规容器的反应研究(图S3)表明，随着反应时间的增加，E/Z转化率逐渐提高，并在紫外光照射15min后达到最大值(~85%)。对于具有不同取代基的其它查尔酮，也得到了类似的E/Z变换结果(图S2)。据报道，高能量的光（短波长）可促进烯烃异构化[23-25]。能量直接转移产生底物的激发态，其诱导双键裂解形成两性离子、双自由基或自由基对，从而导致异构化。附加共轭pi;体系的存在可以显著减小基态和激发态之间的能隙，在有/没有光催化剂的情况下，使用低能光促进E / Z异构化[23]。由于微液滴中的反应时间与常规容器的反应中的微小比例相比通常处于第二级，因此在常规容器的反应中诱导了明显的E/Z构型翻转，而微液滴中的转化最小。这些结果可能有利于在微液滴中进行简单的纯化以获得纯净的环氧化合物产品。利用常规容器的反应中光辅助E/Z转换的优势，以反式查尔酮为原料合成了顺式查尔酮，并经柱色谱法纯化后用于下一步的环氧化反应实验(核磁共振波谱法的结构证明图S13-S21)。
高反应温度有利于查尔酮的常规容器的反应环氧化反应。在我们以前的微液滴工作中也观察到这样的温度增强效应[21]。然后我们使用先前的仪器装置(图S1B)在高反应温度下尝试了查尔酮的微液滴环氧化(方案 1b)。从图 1a 可以看出，随着温度的升高(15- 35°C)，环氧化物的产率逐渐增加，随着反应温度的进一步升高(45-55°C)，产率反而下降。一方面，反应温度越高，反应速率越快。高温还会促进次氯酸盐分解成活性氧，导致环氧化加速。另一方面，在高温下溶剂在微液滴中快速蒸发，导致试剂浓度增加，从而提高反应速率。但是，应该注意到 NaOCl溶液在高温下易于结晶，抑制了两相反应，最终导致产率降低。选择最佳反应温度为 35°C， 以最佳产率为指标进行后续实验。
除了反应温度外，我们发现微液滴环氧化反应也与查尔酮和 NaOCl 的混合装置有一定的相关性(图 1b)。与使用微型三通的查尔酮和NaOCl两种独立流动的喷雾混合相比(图S4看环氧产率约为28%)，内喷雾装置产生更多的环氧化物。此外， 流动结构还影响使用同一同心装置(图S1B)的微液滴转换。当氧化剂进入内毛细管(同心设置“a”)代替外毛细管(同心设置“b”)时，产率略有提高。高温氮气流 直接将热量传递到外部毛细管中的次氯酸钠溶液中，导致可能的盐结晶，从而降低产量。因此，选择同心装置 “a”进行微液滴环氧化反应。
在上述条件下，我们探讨了微液滴环氧化反应的一般适用性。3-硝基查尔酮和 4-硝基查尔酮在二氯甲烷中溶解，其余查尔酮在乙酸乙酯中溶解。从实验结果可以得出三个结论(表 1及图 S6-S12 和 S22-S37)。首先，虽然微液滴反应只需要几秒钟，而常规容器的反应则需要几十分钟，但是微液滴中的环氧化产率明显高于常规容器的反应溶液中的环氧化产率。其次，微液滴环氧化反应生成具有构型选择性的环氧化产物。然而，E-和Z-查尔酮及其相应的环氧化合物可以在常规容器的反应中合成，并且大多数这些产物在常规容器的反应中需要使用更长的反应时间生成（图S5）。它导致对理想的环氧化物的提纯工作繁琐而困难。此外，微液滴中反式查尔酮比顺式查尔酮更容易环氧化成相应的环氧化合物(尤其是4-氟查尔酮、4-氟-4′-甲基查尔酮和4,4′-二氟查尔酮)。相比之下，3种反式查尔酮(查尔酮、4-甲氧基查尔酮和3-硝基查尔酮)和4种顺式查尔酮(4-氟查尔酮、4-硝基查尔酮、4-氟-4′-甲基查尔酮和4,4′-二氟查尔酮)在常规容器的反应中产生更多的环氧化合物。但是，应该注意的是，在本研究中，如果没有图S38中手性HPLC色谱中的特定催化剂，则微液滴和常规容器的反应中的环氧化都没有立体专一性。此外，为了扩大其在类似于常规容器的反应的大规模合成中的应用，可以使用多路和阵列喷雾器[20,26,27]或者使用阵列内混合喷嘴[18]的高通量装置来放大合成产物的数量(0.32mg min-1)。总的来说，微液滴法不仅产率高，副产物少， 而且大大缩短了反应时间，节省了反应溶剂，避免了使用相转移催化剂，最大限度地减少了环境污染。
4结论
发现反应温度和光照对alpha;,beta;-不饱和羰基化合物的环氧化和E/Z构型转换有完全不同的作用。在较高的反应温度下，无相转移催化剂的微液滴中，查耳酮化合物被次氯酸钠氧化成相应的环氧化物的效率高于常规容器的反应。然而，在室温条件下，在常规容器的反应溶液中，在完整的NaOCl溶液存在下，它们只能进行E/Z构型转换，而波长较短的光可以获得较高的转换率。相应地，与微液滴中的微小副产物相比，在常规容器的反应中可能发生许多副反应。此外，微液滴的环氧化产率显著提高，反应时间大大缩短，减少了环境污染。这些特点
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