PPARγ调节高血压和代谢综合征外文翻译资料

PPARgamma;调节高血压和代谢综合征

原文作者：Madeliene Stump ^1,2 amp; Masashi Mukohda ³ amp; Chunyan Hu ³ amp; Curt D. Sigmund ^1,2,3,4

单位：Carver College of Medicine, University of Iowa, 51 Newton Rd., 2-340 BSB, Iowa City, IA 52242, USA

摘要：过氧化物酶体增殖物激活受体gamma;（PPARgamma;）的活性失调导致心血管和代谢调节显著改变，可以很清楚地观察到携带PPARgamma;突变的患者表现为代谢综合征样表型。通常PPARgamma;通过调节靶基因在细胞中的表达来发挥其作用，我们将讨论PPARgamma;靶向血管系统调节心血管功能的机制，总结关于PPARgamma;调节心血管和神经系统中平滑肌，内皮和大脑上PPARgamma;机制的最新研究结果。通常PPARgamma;通过调节靶基因在这些细胞中的表达来发挥其作用，我们也将会讨论PPARgamma;靶向血管系统调节心血管功能的机制，我们还将讨论新出现的证据表明PPARgamma;在大脑中是食欲和肥胖的调解者。最后我们将简要的综述新的PPARgamma;激活剂如何控制PPARgamma;的翻译后修饰，他们没有噻唑烷二酮类强烈激活转录交联PPARgamma;的活性所引起副作用，PPARgamma;作为代谢性疾病新的治疗选择的前景。

关键词：PPARgamma;, 泛素连接酶 ,血管功能,大脑, 翻译后修饰

本文是高血压和代谢综合征论题收集的一部分，代谢综合征（MetS）是一种能量失衡的疾病，它现在影响着世界四分之一的人口，已达到大流行病的比例。MetS的特征在于几个主要因素，包括肥胖，血脂异常，高血压，胰岛素抵抗，系统炎症增生和血凝过快。一旦诊断患有MetS，与健康个体相比，患者在确诊后5年后发生2型糖尿病（T2DM）和心血管病变的风险显著增加。 即使在以前没有心脏问题的情况下，确诊MetS也增加了中风以及心肌梗塞的风险。如今儿童和青少年存在一些以前仅在成人中观察到健康问题，因此儿科医生看到儿童患有高血压（BP），T2DM和血胆固醇增加也不再奇怪。

在过去几十年中，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）类的核受体超家族转录因子作为一类重要营养传感、脂质和葡萄糖代谢调节器已获得突出的意义。PPAR由三种亚型组成：PPARalpha;（NR1C1），PPARdelta;或PPARbeta;（NR1C2）和PPARgamma;（NR1C3）。 虽然在治疗MetS中三种亚型都有紧密的联系 ^[1,2]，但是我们只集中讨论PPARgamma;在血管和代谢稳态相关过程中作为一个关键调节剂（图1）。

图1 PPARgamma;在脑和动脉中的作用。PPARgamma;功能由于灭活或显性负突变被抑制会引起高血压和血脂异常。PPARgamma;的抗氧化性质是通过诱导活性氧清除剂和抑制酶获得，此性质可以产生活性氧，这导致了特定神经元群体活动的增加和减少，也引起食物摄入和体重的增加，这是TZD的常见不良反应。在血管，PPARgamma;的活性主要是抗氧化、抗炎和广泛的调节NO和RhoA促进血管舒张且抑制血管收缩作的作用。

PPARgamma;在维持血压（BP）和全身代谢的重要性是在携带PPARG基因突变的患者的类MetS样表型（如高血压^[3]，胰岛素抵抗^[4]脂肪营养不良^[3,5]和血脂异常^[6])上被证实的。配体结合域报道了第一篇PPARgamma;杂合缺失功能突变（P467L或V290M），影响试验显示一些受试者在确诊T2DM的情况下表现出严重的早发性高血压，胰岛素抵抗和血脂异常，但体重一般正常^[4,7]。与此相对的是，据报导PPARgamma;中的功能获得性突变（P115Q）可导致严重的肥胖^[8]。与PPARgamma;突变影响相反，PPARgamma;的合成活化剂噻唑烷二酮（TZDs）是治疗T2DM ^[9]的潜在胰岛素敏化剂并已显示可提高T2DM患者血清脂质含量[10]和降低血压^[11]。清楚地了解PPARgamma;活性是如何导致代谢结果剧烈变化的机制，对靶向治疗的发展具有更进一步的影响。

PPARgamma;在动脉粥样硬化中的作用

TZDs在动脉粥样硬化疾病的发展中发挥保护作用^[12-14]， 从动物模型实验中表明TZDs抑制形成动脉粥样硬化^[15,16]。当前数据表明它的有益影响不仅仅是改善胰岛素敏感性，更重要的是直接激活了PPARgamma;，使PPARgamma;在单核细胞/巨噬细胞淋巴细胞，血管内皮细胞（EC）和光滑的肌肉细胞（SMC）中被表达，而所有这些细胞都是动脉粥样硬化病变关键组成部分。因此，有研究设计了如何评估细胞类型达到了对TZD病变形成有益效果目标。在颈动脉粥样硬化斑块中，PPARgamma;激活驱动抗炎性M2而不是促动脉粥样化的M1巨噬细胞，导致炎性细胞因子包括肿瘤坏死因子alpha;（TNF-alpha;）和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的释放减少^[17]。在小鼠中，巨噬细胞特异性缺失PPARgamma;会破坏M2细胞的活化^[18]。巨噬细胞中PPARgamma;^[19]和T细胞^[20]的活化会抑制转录因子如核因子kappa;B（NF-kappa;B）和活化蛋白1（AP1）的炎症效应。事实上，NF-kappa;B诱导的促炎信号决定着动脉粥样硬化病变的起始，走向和发展^[21,22]。

PPARgamma;除了对炎症细胞的作用，它还可以影响动脉粥样硬化病变，有证据表明PPARgamma;在EC和SMC的活动可以影响病变形成。当实验高胆固醇饮食时，敲除小鼠中EC中的LDL受体（LDLR）造成EC中PPARgamma;特异性缺失（EC-PPARgamma; - / - 小鼠）与对照组敲除小鼠LDLR但不缺失PPARgamma;特异性的巨噬细胞相比明显表现出加速的动脉粥样硬化病变形成。敲除LDLR的EC-PPARgamma; - / - 小鼠中主动脉病变巨噬细胞浸润和促炎基因表达增加。 类似地，当CBA / CaJ受体移植到受试小鼠的的颈动脉上时，消除PPARgamma;的SMC（SMC-PPARgamma; - / - 小鼠）由于炎症细胞附着和TNF-alpha;表达增加导致颈动脉病变形成的扩张。在SMC-PPARgamma; - / -小鼠的颈动脉中血管细胞粘附分子1（VCAM-1）表达以及NF-kappa;B活化在移植后2周迅速增加。在联合载脂蛋白E（ApoE）缺陷型（ApoE - / - ）和SMC-PPARgamma; - / - 小鼠中动脉粥样硬化可更进一步加剧，特别是当食用高脂肪饮食时（HFD）^[25]。

令人惊讶的是，ApoE - / - ，SMC-PPARgamma; - / - 小鼠其特征在于血管周围脂肪组织（PAT）的丧失，和体内数据表明PAT在动脉粥样硬化发展具有保护作用^[25]。我们实验室采用SMC小鼠或EC-特异性过表达显性负性（DN）的突变PPARgamma;（P467L或V290M），这些相同的突变造成人类高血压和2型糖尿病，在ApoE - / - 小鼠功能丧失的血管系统导致动脉粥样硬化的增加在西方饮食中得到的结果^[26]。与其他研究一致，在这些小鼠中抑制PPARgamma;活性导致NF-kappa;B靶基因VCAM-1和MCP-1在主动脉中的表达增加。

已经证明PPARgamma;可在各种细胞类型中调节NF-kappa;B活性，虽然确切的分子机制仍不清楚。由此而论，NF-kappa;B靶基因反式阻遏包括PPARgamma;介导的辅阻遏复合物启动子。类似反式激活，反式阻遏是配体依赖，然而，不像反式激活需要一个由PPARgamma;和类视黄醇X受体（RXR）组成的转录复合物结合到PPARgamma;上一个被称为PPAR反应元件（PPRE）的结合位点，反式阻遏不需要RXR或PPRE。泛素蛋白酶体系统通过核E3连接酶介导NF-kappa;B亚基，p65的数量^[28]。最近，PPARgamma;被报道作为E3泛素连接酶p65的靶点^[29]。

PPARgamma;在血压和血管调节中的作用

已报道TZD可降低人类糖尿病受试者和动物模型的血压^[30,31]，这是一个其他抗糖尿病药（二甲双胍，磺酰脲）所没有的特性。PRO活跃试验，最大的临床试验检测吡格列酮对心血管（CV）的影响，显示其显著降低血压和心肌梗死和中风的死亡率比例^[32,33]。PPARgamma;中的功能缺失突变（P467L，V290M，R165T，andL339X）导致除代谢异常外还有严重的早发性高血压^[3,4,34]。在影响实验中同时患有心血管紊乱与代谢紊乱的受试者，在血流动力学上尚不能评估是否是由于PPARgamma;活性受损的作用导致减少血糖控制的影响或在直接影响PPARgamma;在心血管组织内突变。例如，特异性PPARgamma;敲除小鼠研究清楚地显示由于PPARgamma;在收集管内激活有害水潴留对TZD的影响^[35]。同样，遗传模型一致地证明EC-PPARgamma;和SMC-PPARgamma;独立于全身代谢在调节动脉压中起关键作用。例如，PPARgamma;中携带遗传上等同突变（P465L）的小鼠如患者一样表现出高血压和血管功能障碍，而不是胰岛素抵抗^[36,37]。

许多研究组已经测试了SMCs中的PPARgamma;调节动脉压的假设。然而，在文献中有关于SMC特异性缺失PPARgamma;对血压的效果有分歧。在一个模型报告中平均动脉压适当增加^[38]，而在另一篇报告中出现低血压^[39]。在正常血压上，混乱的、诱导性血管平滑肌细胞（VSMC）PPARgamma;特异性失活不影响血压，应答血管紧张素II滴注的血压升高与对照小鼠相同^[40]。我们使用反映在携带PPARgamma;突变的人类受试者中观察到的高血压的替代方法，表达DN突变的转基因小鼠（称为S-P467L）在PPARgamma;中特异性靶向VSMCs表现为脑动脉重塑，血管和自主神经功能障碍，轻度高血压^[41-45]。动脉重塑与在培养的VSMC中的观察是一致的，PPARgamma;激活通过包括细胞周期阻滞和抑制细胞周期蛋白依赖性激酶等机制抑制增殖和迁移^[46]。

考虑到PPARgamma;是转录因子，我们假设PPARgamma;缺乏生理作用（在敲除小鼠中）或PPARgamma;干扰（携带小鼠致病PPARgamma;突变）是由于小鼠中表达PPARgamma;靶基因的改变。因此，我们集中在阐明PPARgamma;在VSMCs中的转录靶点。对S-P467L小鼠的研究发现了两种可调节舒缩血管功能新型的鉴定PPARgamma;的靶基因。S-P467L小鼠的特征在于增强肠系膜动脉上血管肌源性收缩^[44]，受损的一氧化氮（NO）促进血管舒张，增强激动剂诱导主动脉和基底动脉收缩并增强在中脑动脉的血管肌源性收缩^[47]。我们发现增强肠系膜动脉上血管肌源性收缩的机制是由于G蛋白信号的表达5（RGS5）受损导致血管紧张素II信号传导增强^[42，45]，蛋白激酶C活化以及受损的BK通道活性增加^[44]。在主动脉中，DNPPARgamma;由于下调cullin-3，混合E3泛素连接酶连接泛素化与靶蛋白机制的支架组分，导致RhoA和Rho激酶活性增强。这种连接需要底物识别含BTB结构域的蛋白质编码的蛋白质和cullin-3衔接子，有趣的是，S-P467L小鼠中cullin-3活性的损失与一类新的强烈抑制靶向PPARgamma;和包含蛋白质与RhoBTB1的BTB结构域有关 ^[45]。

更有趣的是，cullin-3突变的特征在于由外显子9编码的57个氨基酸的缺失（Cul3Delta;9），患者已被确定为伪低醛固酮症II型（PHAII）伴有严重早发性高血压^[48]。cullin-3活性的丧失导致肾脏中WNK4泛素化降低与RhoA泛素化减少^[50]。同种动物模型表达相同的非选择性的cullin-3突变，则所有细胞表现出高血压^[51]。因为增加RhoA活性有助于高血压，检测cullin-3在VSMCs的作用，下一步更重要的是检测其对血管舒缩功能和血压调节的影响。

已经提出内皮PPARgamma;对通过调节炎症，细胞粘附和氧化应激在内的靶基因来维持血管扩张剂和收缩器之间的平衡起保护作用^[52]。小鼠中PPARgamma;的EC特异性缺失导致HFD(急性肾衰）后出现高于正常值的高血压^[53]。有趣的是，罗格列酮治疗不能改善此类由肾衰竭（HFD）诱导的高血压，暗示了EC-PPARgamma;在介导罗格列酮起抗高血压作用中扮演者重要的角色。几个团队使用了Tie2驱动的Cre重组酶删除EC中的PPARgamma;，得到从高血压^[54]到中度高血压的表型^[38]。这些在血压（BP）差异仍然不清楚，但可能是由于Tie2启动子在组织中与在 ECs中的活性不同^[55]。为了解决这个限制，使用血管内皮钙粘蛋白（cdh5）启动子破坏EC-PPARgamma;^[56]。所得小鼠表现出正常的血压;然而，观察到在局灶性脑缺血后脑血管通透性和脑梗死都有所增加，这更加突出了EC-PPARgamma;在脑循环中的保护作用。

PPARgamma;激活在EC中的重要性可能在疾病状况下表现得特别明显。当研究特异性EC-PPARgamma;功能时，诸如急性肾衰竭（HFD）或血管紧张素II等应激源可能需要暴露表型。在小鼠中特异性地在EC上表达DNAPPARgamma;（V290M或P467L）突变，血压与内皮功能表现正常。然而，氧化应力依赖机制被发现在HFD后介

剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料

英语原文共 9 页，剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料

资料编号：[285185]，资料为PDF文档或Word文档，PDF文档可免费转换为Word