从分子和网络角度探究E-I平衡和人类疾病的关系外文翻译资料

从分子和网络角度探究E-I平衡和人类疾病的关系

原文作者：Sabrina A. Eichler and Jochen C. Meier*

RNA编辑和过度兴奋障碍Helmholtz集团，

Max Delbruuml;ck分子医学中心，柏林，德国

编辑：Robert J. Harvey，伦敦大学，英国

审查：Alaa El-Husseini，不列颠哥伦比亚大学，加拿大

摘要：大脑中的信息传递需要神经元兴奋性的稳态。因此，在进化过程中，兴奋和抑制的功能平衡被建立了。本文包括关于建立和维护兴奋和抑制（E-I）平衡的分子机制最新成果，并且检测了一个在缓和管制下，抑制和兴奋系统在分子、网络和疾病水平的研究的实例。

关键词：抑制、激励、E-I平衡、自闭症、精神发育迟滞、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默病

1 简介

保持神经元放电率控制在一定的范围内，其稳态可塑性为大脑信息传输提供了动态基础（turrigiano和Nelson，2000）。为了达到这个目的，一个兴奋性和抑制性突触的功能平衡（E-I平衡）在进化中被建立，并且保持在整个生命进程中（turrigiano和Nelson，2004）。兴奋性突触传递主要是由谷氨酸突触，然而抑制性突触传递涉及GABA和甘氨酸信号驱动。除了神经元突触的工作模式外，离子电导性对控制整体神经元的兴奋性起着重要的作用（Mody 和Pearce，2004）。同时，这些系统为大脑生理信息传输提供了时间和空间结构。因为E-I平衡缓和管制经常与一些神经系统疾病有关，如癫痫、精神发育迟滞、自闭症。因此本课题在基础研究和临床研究中都取得了重要的影响。

2 突触水平与神经网络中的E-I平衡

大脑信息传输需要一个恒定的内部环境，最初由由美国生理学家Walter Bradford Cannon（1932）提出。到如今，众所周知，这是神经元活动控制自身以避免失控的兴奋或平静形成的（turrigiano和Nelson，2004）。为此，神经元必须建立一个不仅能提供神经元突触传递的基本配置，而且要允许E-L比在稳态值附近变化，以应对神经元活动改变突触传递的机制。在这样一个基本配置下，单个突触可以在神经元输出中赋予不同的权重根据其潜力。因为保持稳态需要细胞内信号转导和接合酶的过程，这将永远落后于神经元的活动变化，因此会产生脆弱时期。

2.1 个体突触的可塑性

在之前的报道中（综述见Nicoll 和 Schmitz, 2005），除了在突触前递质释放的改变，个体突触可塑性也直接涉及表面神经递质受体的横向流动。甘氨酸受体就是这种神经递质受体在神经元的细胞膜表面上的横向扩散的典型（Meier等人，2001）。这项研究促成了可逆性突触后神经递质受体锚定的概念，形成了高流动性非突触和低流动性突触后受体之间的动态平衡的基础。这种机制有助于在给定的时间内的非突触和突触后受体的比例的测定。一些出版物发现其他神经递质的受体，如GABAA受体（Bogdanov 等人.,2006）和离子型谷氨酸受体（Borgdorff和Choquet，2002）也是移动在神经元的细胞膜上，为突触后受体的数量动态的活性依赖的调节提供了依据。事实上，最近的数据表明，突触后谷氨酸受体的数量受突触的使用调节。Ehlers等人的简洁实验（2007）表明，AMPA型谷氨酸受体的突触后谷氨酸富集是通过神经纤维的激活促进的。由于谷氨酸受体激活，突触后Ca² 暂时减缓了受体扩散，根据突触的使用程度（Borgdorff和Choquet，2002）。自组系统保证了足够数量的受体位于突触后结构域，能够适当地回应突触前谷氨酸释放。在受体扩散影响突触后受体数分钟的时间内，突触后响应可能会变化得很快。因此，为迎合时间上突触的使用，需要相邻的去极化电流或神经元各自输出，作为一个突触后受体数量设定装置（Bi和Poo, 1998），如果持续下去，最终分配不同的权重，通过长时程增强（Malinow 和Malenka, 2002）。其他一些监管机制被确定为单个突触权重差异。例如，内源性大麻素显示局部增加响应谷氨酸能纤维重复激活的E-I比现象最初称为去极化诱导的抑制作用（Freund等人，2003）。因此，局部增加E-I比通过长期抑制邻近的GABAergic突触通过逆行内源性大麻素信号（Chevaleyre和Castillo, 2004）。这种机制有利于长时程增强谷氨酸突触和与之相邻的抑制性GABAergic 输入。总之，突触可塑性的机制，确保局部网络精细调节个体突触从神经元到神经元的信息传递权重，刺激相应的大脑中的信息处理。

2.2 在神经元水平的可塑性–延时设定值近似

早在1994，德国ramakers已注意到稳恒调节作用增加在应对慢性神经元突触输入的E-I比沉默（ramakers 等人.，1994）。事实上，大量采用神经元活性的药理调制的研究表明，稳态机制调节神经元点火率以响应神经元活动的改变。例如，离子型谷氨酸受体或河豚毒素（TTX）造成的长时药物失活，敏感的钠通道就会唤起代偿机制，自我平衡并策划了谷氨酸神经系统的启动，防止神经元平静当神经元被沉默时(Ramakers 等人，1990)。按定义，稳态调节是双向的。在这方面，可想而知，药物阻断GABAA受体，增加神经元的输出，从事阶稳态机制从稳态设定实验诱导的偏差纠正。事实上，神经元最终得到了一个缩小的点火率，防止失控激发只要GABAA受体阻断（(Corner和Ramakers, 1992）。这些实验确定的稳态规则与实践内在因素暂时干扰平衡。例如，孕激素可加强GABA能传输在月经周期，暂时偏离神经元

从稳态和因此引起的稳态计数器设定值输出调节，即降低抑制系统结垢。在月经周期结束时孕酮水平突然下降并增加与预先存在的癫痫发作易感性个体（Herzog, 1999; Klein 和 Herzog, 1998; Smith, 2001）。同样，慢性酒精消费引起的稳态下的乙醇比例增强GABA系统和突然的酒精戒断这些人降低癫痫发作阈值（Cagetti 等人，2004; Kokka et al，1993）。这表明，乙醇驱动homeostaticallydown缩放的GABA能系统不再是单独能够充分平衡神经元兴奋。作为设定值近似滞后神经元活性的脆弱时期的突然改变必然遵循因为神经元可能成为过度兴奋并产生反弹行为。

2.3 在神经元水平的稳态调节的一个新的研究热点

通过分析我们发现海马甘氨酸受体的一种潜在的机制，可能会导致过度兴奋点approximationin稳态响应。到目前为止，海马甘氨酸受体是神秘的：一方面他们并不有助于海马突触传递（bedet等人，2006；Meier和grantyn，2004；Song等人，2006；Zhang 等人，2008），另一方面他们甚至可能不会有助于强直性海马抑制，因为他们对甘氨酸的亲和力（Legendre, 2001）远低于海马环境甘氨酸(Sherwin, 1999)。但这些受体依然在海马神经元中表达和合成。和解这个矛盾的事最近发现的高亲和力甘氨酸受体的发现（haGlyR）的变种（Meier等人，2005）。结果表明，haglyrs所产生的转录后，活性依赖的C-to-U RNA编辑。因为他们的亲和力甘氨酸接近海马周围的甘氨酸，这些功能获得受体有很好的适应在海马将周围的甘氨酸和牛磺酸浓度为神经元网络连接环的抑制性作用，从而发挥止血作用下过度兴奋。这需要进一步的研究以确定在一个特定的角色haglyrs兴奋过度的情况。

3 稳态调节发展的解释

根据神经元的稳态调节的发育状态可能对神经元网络的影响完全不同。发育中的大脑GABAergic传输仍然是兴奋性的氯化钾协同转运蛋白2的表达减少（KCC2）(Rivera等人，1999)。在这种情况下慢性神经元沉默是有害的，因为E-I平衡将被建立，而这需要发展谷氨酸和活性依赖的功能调整GABAergic突触。如果禁止通过GABAergic突触是神经元沉默，缩小根据提出的默认途径消除“不同步”的GABAergic突触（Tao和Poo,2005），和神经元出现不太合在发展网络最终将被淘汰（Eichler等人，未出版）。这个规则也适用于癫痫病患者的大脑神经元活动减少和发生（Sloviter 等人， 2006），这是采取的早期发育状态的表达改变和CLminus;挤压相关的减值（Hartmann等人， 2001; Rivera等人，2002; Wake等人， 2007）。相反，在成人的神经组织，引起神经元沉默相伴的谷氨酸能突触GABA调节，维持突触输入的E-I比（burrone 等人，2002）。虽然夸张的BDNF信号可能参与（Rivera等人， 2004; Singh等人， 2006），负责这些微分稳态调控的分子机械的身份仍有待披露。总之，神经元动态调整响应神经元活性的改变突触输入的E-I比能力肯定是在成人大脑的信息传递一个稳态的基础。然而，在早期的发展以及癫痫病患者的大脑中，神经元活性的改变是不同的解释在稳态机制上。因为在那个时候，生理学上有意义的神经元整合到发展网络还没完全建立。

4 SMALL MOLECULES, BIG IMPACT

对于成熟突触而言，适当的表达和精准突触脚手架分子是建立，管理和维护E-I平衡的要求。在下面，一些在这些过程中所涉及的关键分子将被讨论。

4.1 细胞粘附分子neuroligin-1 and -2

在分子水平，兴奋性和抑制性突触可根据他们突触后富集的neuroligin-1 and -2进行剖析（Chih等人， 2005; Craig和Kang，2007）。兴奋性谷氨酸突触neuroligin-1能提供突触前后膜间的物理连接，从而保证发射机的特异性对前后突触蛋白支架之间的物理链路（Fu等人，2003）。相应的，neuroligin-2能链接前后突触之间的隔层在GABAergic抑制性突触中（varoqueaux等人，2004）。当表达的Neuroligins蛋白和他们突触前匹配物轴突蛋白suffi ces诱导各自的分子支架(Graf等人，2004; Scheiffele等人，2000)在成纤维细胞细胞表达改变和/或针对这些细胞粘附分子预计将显著影响E-I平衡。预制支架蛋白包被的突触后兴奋性突触的形成热点（gerrow等人，2006），这当然是不奇怪的表达和脚手架蛋白PSD-95 neuroligin-1增强突触输入的E-I比（Prange 等人，2004）。

4.2 支架蛋白

突触后结构域的兴奋性突触包含多种不同的蛋白质，并有大量的证据表明，支架蛋白在兴奋性突触形成和维持中的适当表达（El-Husseini等人，2000）的重要作用。实际上，单神经元PSD-95过度表达能充分增强谷氨酸突触GABAergic的比值（Prange 等人，2004）。同样，减少PSD-95使得兴奋性突触部分的损失，从而能降低突触输入的E-I比（Prange 等人，2004）。NMDA型的一对PSD-95谷氨酸受体的复杂的信号通路，控制双向突触可塑性。这些发现对学习和记忆有直观的影响。（Lau和Zukin，2007; Migaud等人，1998）。这是诱人的推测，其他支架蛋白对突触输入的E-I比也有类似的效果。事实上，急性抑制兴奋性突触传递sap-97减少和突触后谷氨酸受体聚类（Nakagawa等人，2004）。由于这些脚手架蛋白提供蛋白质的相互作用平台，在兴奋性突触的其他成分，这些突触后结构域，预计遵循他们的规则。例如，针对鸟苷酸激酶domainassociated蛋白（GKAP）和AMPA型谷氨酸受体依赖PSD-95的可用性（El-Husseini等人，2000; Gerrow等人， 2006）。神经突触的总数是不变的，改变E-I平衡似乎总是发生在一个突触的变化（Lardi-Studler等人，2007; Prange等人，2004），这表明谷氨酸和GABAergic突触协同调控。因此，针对gephyrin的表达假设的改变是合理的，一个甘氨酸和GABAergic突触后结构支架分子会影响突触输入的E-I比。在这个假设中，过表达gephyrin发现降低E-I比（Lardi-Studler等人，2007）。此外，转录后机制进行确定，可能是相关的突触输入的E-I比的控制：最近发现C5 gephyrin剪接变异体（Meier等人，2000）被证明不仅能够控制甘氨酸受体表面的稳定性，而且对突触后gephyrin的显性负效应（bedet等人，2006）。无论是C5 gephyrins表达从而影响E-I比仍有待确定。总之，适当的表达与准确靶向支架蛋白有利于控制突触输入的E-I比。

5 人类的疾病折磨和E-I平衡失调

突触输入时的E-I比失调已证明和多种人类神经系统疾病有关。在下面，将讨论E-I比失调和神经系统紊乱的现象之间的潜在性关系。

5.1 E-I比增加的突触输入

癫痫患者多种基因患有基因缺失或功能突变，是平衡值产生一个持久的神经元输出的偏差。例如，癫痫相关基因突变被发现在GABA（A）受体（GABRG2）、钠（SCN1, SCN2）、钾（KCNA, KCNQ）和钙通道（CACNA1A）基因（Kullmann, 2002; Scheffer 和 Berkovic, 2003;S

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