PALB2 基因突变引起乳腺癌的风险外文翻译资料

PALB2 基因突变引起乳腺癌的风险

Marta WesołaA–D, Michał JeleńE, F

波兰弗罗茨瓦夫医科大学病理形态学和肿瘤细胞学系

摘要：PALB2基因的突变是一种乳腺癌发展的诱因。在大多数乳腺癌群体中都检测到PALB2基因突变，但由于该基因的突变率很低并且缺乏关于其外显率的信息，因此他们在为有乳腺癌病史的家庭提供遗传咨询时面临挑战。PALB2基因突变在不同群体中的发生率为0.1％到1.5％。尽管此突变罕见，但关于该基因携带者以及携带者家族成员中PALB2突变状态的信息在临床上是极为重要的，因为这些突变是乳腺癌的高危因素。在乳腺癌患者和BRCA1 / BRCA2阴性患者中存在明确的PALB2突变发生率。BRCA1 / BRCA2阴性但乳腺癌高风险的人应进行PALB2突变检测。

关键词：PALB2，乳腺癌，基因突变

PALB2是与BRCA2蛋白形成的复合蛋白质。它的功能是协助BRCA1和BRCA2蛋白修复受损伤的DNA，这是机体抵御癌症发展的一部分。^1,2 PALB2蛋白可支持BRCA2蛋白的稳定性并指明在DNA损伤后其在细胞核中的位置。^1,3 BRCA1基因可调节BRCA2和PALB2转移到受损的DNA中。细胞中减少的PALB2蛋白在BRCA1 / BRCA2依赖的DNA修复途径中会被破坏。⁴

PALB2基因的突变是乳腺癌发展的诱因。有人提出，作为乳腺癌高危因素的PALB2突变是杂合性生殖细胞突变。^5-7已经在多种乳腺癌人群中检测到PALB2基因突变; 然而，由于它们发生的罕见性以及缺乏外显率的信息，当为有乳腺癌病史的家庭提供遗传咨询时，他们面临了挑战。⁸ 张等人进行了一项元分析，旨在确定PALB2基因最常见的突变与乳腺癌风险之间的相关性，并得出PALB2基因突变与乳腺癌风险增加相关的结论。²

不同的PALB2突变女性人群中患乳腺癌的风险

世界各地的研究人员均研究了PALB2突变女性患乳腺癌的风险。 Dansonka-Mieszkowska 等人对波兰女性进行了研究。³他们的研究表明约0.6％的乳腺癌病例是由PALB2突变引起，并且他们称其他研究的结果也相同。^7,9-12Dansonka-Mieszkowska等人也在PALB2基因中发现了一个新的缺失。³

PALB2突变主要与家族性乳腺癌有关。^3,7,11,12 Haanpauml;auml; 等人在过去几年的研究中发现，PALB2基因杂合性种系突变的女性患乳腺癌的风险增加。⁵这些学者认为，在芬兰女性中，发生PALB2突变的乳腺癌患病率为1％。Bogdanov等人对俄罗斯和德国妇女人群中PALB2突变的发生率进行了研究，报告表示在203名患者中有4名检测到PALB2突变，即为2％。¹³这些学者认为，PALB2基因突变在俄罗斯和德国双边乳腺癌发病率中所占的比例很小。事实上，研究中发现的4个突变中有2个复发正证明了东欧和中欧癌症患者的特殊筛查是正确的。

上述研究没有说明由于PALB2基因突变导致乳腺癌风险的程度，直到2014年仍然不清楚。2011年，Casadei等人发表了一项研究，他们评估了PALB2突变携带者患乳腺癌的风险；他们报告称，对于55岁的女性来说，风险是2到3倍，对于85岁的女性来说风险是3到4倍。¹⁴ 2013年，Nikkila等人估计发生乳腺癌的风险是PALB2杂合子病例的6倍。¹⁵ 2014年，Antoniou等人成功地确定了患有PALB2基因突变的个体患乳腺癌的具体风险。¹⁶他们测试了来自154个家庭的362名女性，发现与一般人群相比，40岁以下PALB2突变人群患乳腺癌的风险高8至9倍；在40至60岁的个体中，风险高6至8倍;而在60岁以上的人群中，风险还高出5倍。此外，作者还估计，70岁以下患有PALB2突变的女性患乳腺癌的绝对风险范围从无乳腺癌家族史妇女的33％到有家族史妇女的58％。有趣的是，40岁以下女性患乳腺癌的风险更高，随后年龄段女性患乳腺癌的风险更低。

有趣的是，在冰岛人群中并未观察到PALB2突变¹⁷，但在迄今为止研究的大多数人群中已检测到PALB2突变。发病率很低，平均在1-4％之间。在一些人群中，经常发现PALB2突变；其发生的风险与BRCA突变发生的风险相当。

比较家族性乳腺癌和散发病例中PALB2突变的发生率

正如史密斯写的，“PALB2基因突变在[家族性乳腺癌]中占很小但很大比例的癌症风险”。¹⁹ Tischkowitz等人进行了一项研究，以确定亲属中有PALB2突变的妇女患乳腺癌的风险，以及那些家庭成员不携带这种突变的妇女患乳腺癌的风险； 结果表明，第一组妇女患乳腺癌的风险较高。²⁰如前所述，在Haanpauml;auml;等人的研究中，56位乳腺癌高危患者中有3.6％发生PALB2突变。⁵这些作者认为该突变在家族性乳腺癌患者中更为常见。基于此，他们认为PALB2基因突变检测应纳入芬兰的常规实践；他们还认为PALB2基因突变是常见的，常规检测在世界范围内是有价值的。Janatova等人在409名来自捷克共和国的女性患者发现了16例PALB2突变，其中有乳腺癌家族史的妇女发生率高达5.5％。²¹Hartley 等人在一项研究中证实了尽管PALB2突变罕见，但家族中乳腺癌病例数量的增加也增加了PALB2突变的可能性。⁸家族中有3例或以上患有乳腺癌的女性有2.6％的可能性具有PALB2突变。Southley等人对有乳腺癌和无乳腺癌的澳大利亚妇女进行了广泛的研究。²²他们既选择了PALB2突变的女性以及没有发生PALB2突变的女性。该研究的目的是评估这些突变在澳大利亚女性中的发生率和外显率。在健康女性中并未发现PALB2突变。来自该家族中具有乳腺癌或PALB2突变的组中的八名女性（1％）也具有PALB2突变；在患有乳腺癌而无PALB2突变家族史的女性中，有5例（0.4％）发生PALB2突变。作者的结论是，当妇女是BRCA1和BRCA2基因的携带者时，PALB2蛋白测试是合理的。对于携带PALB2基因的女性和家庭成员来说，提供合理的预防，筛查和临床管理就足够了。Heikkinen等人在芬兰南部进行的一项研究发现947名（2％）患有家族性乳腺癌的女性中有12名发生了PALB2突变，1274名（0.6％）患有散发性乳腺癌的女性中有8名患者发现PALB2突变。²³作者还指出携带PALB2突变与寿命较短有关，尤其是在患有家族性乳腺癌的患者中。然而费尔南德斯等人在一项研究中显示1479名患者中有69名（4.7％）是PALB2突变的携带者；1.05％的家族性乳腺癌患者发生了PALB2突变，而低风险患者中该百分比为0.38％。²⁴

具有阴性BRCA1和BRCA2的PALB2突变

许多研究人员对没有BRCA1和BRCA2突变的PALB2突变问题以及将PALB2检测方法引入常规实践的可能性感兴趣。布兰科等人调查了患有乳腺癌和BRCA1 / BRCA2阴性的PALB2患者的突变发生率，这两者均有家族史和无胰腺癌史。²⁵这些学者发现在他们的研究中，一组PALB2突变率为1.5％。据他们介绍，以前的研究表明，乳腺癌家族中PALB2突变的频率范围为0％^26,27，到2.1％²⁸，再到4.8％^{29 剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料}

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