通过全氟缩醛对醇的β-C(sp3)-H键进行无痕硅化外文翻译资料

通过全氟缩醛对醇的beta;-C(sp³)-H键进行无痕硅化

原文作者：Ala Bunescu, Trevor W. Butcher and John F. Hartwig

单位：Department of Chemistry, University of California, Berkeley, California 94720, United States

摘要：我们通过利用全氟酯作为无痕导向基团，报道了仲醇和叔醇位于beta;-位的伯C-H键的甲硅烷基化。在[Ir(cod)OMe]₂和Me₄Phen（3,4,7,8-四甲基-1,10-邻菲罗啉）的联合催化下，仲醇和叔醇转化为全氟烷基酯，并通过硅氢化反应将酯转化为相应的硅基缩醛，从而进行选择性的beta;-C(sp³)-H硅烷化反应，生成六元二氧杂环己烷。Tamao-Fleming氧化这些二氧六硅烷生成1，2-二醇。这项经过提升的方法将应用于一系列含羟基的天然产物中。

关键词：硅烷化; 醇; 有机化合物; 氧化; 硅氢化

在一系列C-H键和官能团的存在下，特定C-H键的位点选择性官能化正在改变有机分子合成和修饰的逻辑^[1]。在现有的C-H官能化反应中，由于硅和硼基产物经历了一系列交叉偶联和氧化官能化反应，因此C-H键的硼化反应和硅化反应特别有价值^[2-3]。

羟基是天然化合物中最常见的官能团，这使得醇导向下的C-H官能化反应对于复杂分子的选择性直接修饰显得尤为重要^[4]。位于羟基alpha;-处的C-H键最活泼，在自由基过程和氧化过程中易被裂解^[5]。高能氧中心自由基的1,5-氢原子对醇的C-H delta;键进行官能化^[6]。gamma;-和beta;-位置的醇官能化更容易受到限制^[7]。

之前，我们小组发展了Ir催化下在醇中的未活化的gamma;-C(sp³)-H键的硅烷化反应来合成1,3-二醇（方案1a）^[8]。在这种方法中，醇gamma;处的位置上发生伯C(sp³)-H键的官能化，然后与二乙基硅烷发生脱氢偶联反应得到（氢）硅基醚。随后，Tamao-Fleming氧化反应产生的五元氧西硅烷提供了1,3-二醇产物^[8b]。然而，如果是在不加修饰的情况下，这种方法并不适用于醇的位于beta;-的C-H键的官能化反应，因为该反应需要形成高张力的氧西硅烷四元环（方案1a）。

Dong报道了一种使乙醇beta;-位官能化的替代策略。以O-烷基肟为导向基，Pd催化下醇的beta;-乙酰氧基化和beta;-甲苯磺酰化反应发生（方案1b）^[9-10]。虽然这种方法可以提供新颖的选择性，但是这种方法也存在缺点，例如多步安装和还原去除定向基，以及许多相同的C-H键官能化的适度选择性，尤其是官能化含有许多官能团的复杂分子。因此，我们寻找到另一种策略来使位于乙醇beta;-的C-H键硅烷化。

方案1 醇导向下C-H键的官能化

为了使醇的beta;-C(sp³)-H键官能化，我们设想了一个策略——酯转化为硅基缩醛，从而可以作为一个容易被切割的导向基团。最近，Jeon报道使用硅基缩醛作为苯酚邻硅基化的导向基团^[11]。我们提出的beta;-C(sp³)-H键官能化的策略概述在方案1c中。醇1将通过简单酰化生成酯2，之后，酯2通过硅氢化反应生成硅缩醛3，再在beta;位经C(sp³)-H官能化反应生成六元环二氧硅烷4，随后，二氧硅烷4发生Tamao-Fleming氧化生产相应的1,2-二醇。

我们报道了上述策略的成功实施，这一策略中位于beta;位的伯C-H键的硅烷化发生在仲醇和叔醇，全氟酯作为无痕迹的导向基团。全氟烷基酯发生硅氢化反应，C(sp³)-H键发生原位硅氢化反应，Si-C键发生Tamao-Fleming氧化反应，都使得位于beta;位的伯碳上的羟基引入到醇中。该方法适合于仲醇和叔醇上beta;位的C-H键（包括天然产物中的那些）的衍生化。

为了通过上述策略实现醇的C-H键beta;位的硅烷化反应（方案1c），我们需要解决几个难题。首先，硅缩醛中间体3在C(sp³)-H硅基化过程中必须保持稳定。虽然Jeon使用了硅缩醛将苯醇邻位的芳香族C-H键官能化，但是我们需要一种能在未活化的脂肪族C-H键断裂条件下保持稳定的缩醛^[11]。第二，我们需要一种能够通过C(sp³)-H活化来形成七元金属环中间体的体系^[12]。第三，如果要在不隔离中间体的情况下进行C-H硅化反应，用于酯还原的催化剂必须与用于催化C-H硅化反应的催化剂相容。通过酯中间体和硅烷试剂的作用，中间体硅缩醛的稳定性和反应活性可以通过在Tamao-Fleming氧化过程中要原位去除的酰基来调节。

硅缩醛取代基对C-H硅基化反应的影响。通过用几种来源于6-甲基庚烷-2-醇的酯和催化剂进行反应来评估所计划的反应方法的可行性。支持信息给出了各种酯的完整结果。方案1展示了部分结果。酯的选择对于成功实现设想的转化是非常重要的；我们研究了甲酸盐2a，乙酸盐2b，丙戊酸盐2c和三氟乙酸盐2d。在这个系列中，这些酯的电子和空间性质都各自有所不同。在催化剂（1,5-环辛二烯）（甲氧基）铱(Ⅰ)二聚体（[Ir(cod)OMe]₂，cod=1,5-环辛二烯）的存在下，所有四种酯与二乙基硅烷进行硅氢化反应（通过核磁共振波谱法）都完成了转化，生成了中间体硅缩醛3a-3d。在将溶剂和其他挥发性物质蒸发后，再将粗硅缩醛用于C-H键的活化步骤。

以Ir和Rh为催化剂，我们研究了硅缩醛3a-3d的C-H硅烷基化反应。在[Ir(cod)OMe]₂和3,4,7,8-四甲基-1,10-邻菲啰啉(Me₄Phen)为催化剂，降冰片烯(nbe)为氢受体的存在下，经过两步反应，三氟甲缩醛3d反应（经¹H核磁共振波谱法测得）生成所期望的二氧硅烷4d的收率为45% 。由硅酰缩醛3d的歧化反应产生的副产物占总转化率的12% 。与6-甲基庚烷-2-基甲酸酯2c步骤相同，在两个步骤之后，以24% 的收率形成六元硅烷4a。与甲基缩醛3b和叔丁基缩醛3c的类似反应生成了复杂的混合物，各自均没有形成预期的二氧硅烷4b和4c。

我们还试验了已报道的用于芳香族C-H键硅基化的铑催化剂。通过核磁共振波谱法，我们研究了三氟甲基缩醛3d与双环辛烯氯化铑(Ⅰ)二聚体（[Rh(coe)₂Cl]₂，coe＝cyclooctene）和5,5′-双[二（3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯）膦]-4,4′-双-1,3-苯并二噁唑（DTBM-SEGPHOS）的反应，以28% 的产率生成了对二氧苯反应所胺环4d。在这些铑催化的反应中，由降冰片烯与三氟甲缩醛3d的硅氢化产生的副产物的产率为17% 。

我们观察到的一系列缩醛3a-3d的反应性可以根据导向基团的稳定性和立体性来合理化。通过比较甲醛、乙醛、吡戊醛和三氟乙醛的水合常数，揭示了硅缩醛中间体3a-3d的稳定性（方案2）^[13]。一般来说，相对于游离醛，醛的羰基附近存在吸电子基团会增加其水合物的稳定性。因此，甲醛和三氟乙醛在水溶液中主要以偕二醇的形式存在，而戊醛在水溶液中主要以游离醛的形式存在。与这些缩醛更高的稳定性相一致，三氟乙醛硅缩醛3d和甲醛硅缩醛3a提供了所需的二氧硅烷4，但与不太稳定的缩醛相对应的底物则没有。尽管甲醛和三氟乙醛的硅基缩醛是稳定的（K_hydration gt; 10²），但是三氟乙醛硅缩醛3b比甲醛硅缩醛3c相比，C-H硅化产率更高（45% vs 24% ，方案2）。三氟乙酸酯的三氟甲基（A-值（-CF₃） = 2.1 kcal/mol）的空间位阻大于甲酸酯的氢原子（A-值（-H） = 0 kcal/mol）的空间位阻（方案2），反应活性的差异与其相符合（方案2）。空间位阻大的三氟甲基越多，环化反应中的Thorpe-Ingold效应越大^[15]。

反应条件：^a[Ir(cod)OMe]₂ (1.0 mol%), Et₂SiH₂ (4.0 equiv), THF (0.5 M), rt or 50 ℃, 24 h, N₂.^b[Rh(coe)₂Cl]₂ (0.2 mol%), DTBM-SEGPHOS (6.0 mol%), nbe (1.5 equiv), THF (0.1 M), 100 ℃, 16 h, N₂.^c[Ir(cod)OMe]₂ (2.0 mol%), Me₄Phen (6.0 mol%), nbe (1.5 equiv), THF (0.1 M), 100 ℃, 16 h, N₂.

方案2 beta;-C(sp³)-H硅烷化反应导向基团的初步评价

由于[Ir(cod)OMe]₂与Me₄Phen发生反应，得到所期望的二氧六硅烷产率高于[Rh(coe)₂Cl]₂与DTBM-SEGPHOS发生的反应，所以我们测定了由[Ir(cod)OMe]₂催化三氟缩醛3d脱氢硅烷化反应的一系列反应条件。对配体、氢受体、溶剂、浓度和温度的评价并不会使反应产率得到提升（参见支持信息）。因此，我们修饰了缩醛上的取代基以期望实现脱氢硅烷化步骤的高产率。

考虑到最初观察到的硅缩醛的稳定性和空间位阻对硅基化步骤的影响，我们评估了一系列具有不同空间位阻特性的6-甲基庚烷-2-醇全氟酯（2e-2h，表1）。在[Ir(cod)OMe]₂ (2.0 mol%)的存在下，全氟丙酸2e与二乙基硅烷(4.0 equiv)在60 ℃ 的庚烷中发生还原反应之后，导致完全形成硅缩醛（条目2，表1）。全氟乙基硅缩醛3e在[Ir(cod)OMe]₂ (2.0 mol%)、Me₄Phen (6.0 mol%)和nbe (1.5 equiv)存在下，在100 ℃ 的四氢呋喃溶液(0.1 M)中进行分子内C-H硅烷化反应，经过两个步骤之后，以68% 的产率（通过¹H核磁共振波谱法）得到六元二噁硅烷4e。