立体选择性烯基sp2 C-H键功能化反应中的螯合与非螯合控制外文翻译资料

立体选择性烯基sp² C-H键功能化反应中的螯合与非螯合控制

原文作者：Qiu-Ju Liang, Chao Yang, Fei-Fan Meng, Bing Jiang, Yun-He Xu, and Teck-Peng Loh

单位：University of Science and Technology of China

96 Jinzhai Road, Hefei, Anhui 230026 (China)

摘要：在温和的反应条件下，烯烃之间发展了羟基螯合辅助的立体定向氧化交叉偶联反应。在钯催化剂存在下，具有羟基功能的烯烃可以有效地与缺电子烯烃偶联，形成相应的多取代烯烃产物。底物上的羟基在反应过程中起着双重作用，既是烯基C-H键活化的指导基团，又控制产物的立体选择性。

烯烃是有机化学中一类非常重要的化合物。因此包括高度立体选择性的许多方法，已经朝着它们的合成方向发展^[1]。其中Wittig反应^[2]、过渡金属催化的交叉偶联反应^[3]和烯烃合成反应^[4]是最常用的方法。然而，这些方法仍然存在原子经济性差、高取代烯烃选择性差、原料成本高和/或需要使用昂贵的金属催化剂等问题。因此，利用廉价且易于获得的易于大规模生产的原料进行烯烃的立体选择性合成是一种新颖的高度原子经济的方法^[5]。一种能克服这些限制的有吸引力的策略就是开发过渡金属催化的选择性sp²烯基C-H键偶联反应^[6]。虽然近年来过渡金属催化剂下(杂)芳基sp² C-H键的研究取得了重大进展，但烯基sp² C-H键的立体选择性C-H键官能化研究仍然很少^[8]。我们认为通过明选择反应条件，可以低成本实现商业上可获得的高烯丙基或烯丙基醇的选择性C-H键官能化(图 1)^[9]。尽管这种螯合与非螯合概念已经广泛用于不对称合成^[10]，但它从未被用于选择性烯基C-H键官能化和串联交叉偶联反应。在此，我们首次报道了直接位点选择性C-H键功能化和串联偶联反应这一概念的实现。这种方法提供了简单且实用的获得高立体选择性的高度取代烯烃的途径。

图 1 钯催化烯烃之间的氧化交叉偶联

为了验证这一概念的可行性，我们以高烯丙醇1a为模型底物，在钯催化剂存在下与丙烯酸丁酯进行偶联反应。已经确定钯催化剂与氨基酸配体的组合催化体系可以介导有效的直接C-H键功能化^[11]。因此，我们用这个既定的程序测试了我们的模型反应。

令人满意的是，当Pd (OAc)₂和n- 乙酰 -1- 缬氨酸^[12]分别为10 mol%和50 mol%时，在1.5当量的Ag₂CO₃作为氧化剂时，可以以 84:16 (Z/E) 的立体选择性得到理想的产物3a (表 1,条目1)。此外，在这个反应中加入了各种氨基酸，令人惊喜的是n- 乙酰 -1- 苯基丙氨酸可以提供二氧六环中产物的76% (¹H NMR 收率)(表 1，条目5)。进行的对照实验验证了钯催化剂、银氧化剂、配体和碱的强制存在以提供交叉偶联产物。

表 1 反应条件的优化^[a]

[a] 催化条件：在催化剂 Pd (OAc)₂ (10% mmol)和配体 (50 mol%)的混合物中加入1a (0.3 mmol)、2a (0.6 mmol)、氧化剂Ag₂CO₃ (1.5 equiv)、添加剂(30 mol%)、醇(5.0 equiv)和溶剂(0.6 mL) ，在空气中搅拌48h。[b] 使用均三甲苯作为内标，通过 1H 核磁共振波谱法测定产率。N.R. = 无反应。[c] 不添加Pd (OAc)₂。[d] 不添加Ag₂CO₃。[e] 分离得到产量为 71% 。

在优化的反应条件下，我们将注意力转向探索烯烃偶联伙伴的底物范围(图 2)。正如所料，当不同的丙烯酸酯与烯烃1a偶联时，可以获得产物的良好立体选择性。值得注意的是，乙烯基三甲基硅烷也是偶联反应的有效底物，1a的中等收率为48% ^[13]。当其他羰基衍生物如乙烯基酮、丙烯酸和N,N- 二甲基丙烯酰胺作为偶联剂在此反应中进行相容性测试时，相应的产物以中等至良好的产率和/或具有中等至良好的立体选择性获得。

图 2 羟基键连烯烃1a与缺电子烯烃的反应。反应条件：1a (0.3 mmol)、2 (0.6 mmol)、Pd (OAc)₂ (10 mol%)、Ac-Phe-OH (50 mol%)、Cs₂CO₃ (30 mol%)、CF₃CH₂OH (5.0 equiv)和Ag₂CO₃ (1.5 equiv)在0.6 mL 1,4-二氧六环中置于50℃空气处理48小时。产量是分离后的产品。[a]使用四氢呋喃作为溶剂。

以丙烯酸丁酯为原料，采用不同的高烯丙醇进行反应，得到的偶联反应的结果如图 3所示。结果表明，不同官能化烷基取代的高烯丙基醇进行反应，可以得到具有良好的选择性和合理收率的产物。此外，检验了各种3- 芳基取代的单羟基醇与2a的反应，在大多数具有高立体选择性的情况下，苯环上的给电子取代基和吸电子取代基都可以很好地耐受，从而以良好的产率得到所需的产物。此外，观察到羟基和丙烯酸酯片段在交联产物的主要立体异构体中保留在同一侧。

图 3 丙烯酸丁酯与均烯醇的反应。反应条件：1 (0.3 mmol)、2a (0.6 mmol)、Pd (OAc)₂ (10 mol%)、Ac-Phe-OH (50 mol%)、Cs₂CO₃ (30 mol%)、CF₃CH₂OH (5.0 equiv)和Ag₂CO₃ (1.5 equiv)在0.6 mL 1,4-二氧六环中于空气中50℃处理48小时。产量是分离的产物。E构型产物和Z构型产物根据Cahn-Ingold-Prelog优先级规则命名。[a] 3prsquo;是3p另一个偶联产物。

最后，通过这种反应可以得到预期产物，产率适中，立体选择性好。用结构未改性的3- 丁烯 -1- 醇与丙烯酸丁酯反应，只能以较低的收率和68:32 (Z:E) 的立体选择性得到理想的产物3ad。

为了探讨羟基在这一偶联过程中可能的配位作用，在优化的反应条件下，分别与丙烯酸丁酯、烯丙醇1ab、高烯丙基1q和4- 苯基戊 -4- 烯 -1- 醇1ac反应。结果表明，所有底物均可转化为具有良好立体选择性的产物，但只有同烯丙醇1q才能获得良好的产率(图 4，Eqs。(1)-(3))。在相同的反应条件下，用不同部位的保护剂保护高烯丙醇1a的偶联反应，产物的收率和立体选择性均不理想(图 4，Eq。(4)).在此基础上，我们提出了一种由烯基C-H键活化和羟基配位产生的六元环状钯可能作为中间体。

图 4 [a] 反应条件: 在催化剂Pd (OAc)₂ (10% mmol)、配体 (50%)的混合物中加入4 (0.3 mmol)、2a (0.6 mmol)、Ag₂CO₃ (1.5 equiv)、Cs₂CO₃ (30mol%)、CF₃CH₂OH (5.0 equiv)和1,4-二氧六环 (0.6 mL)，在空气中搅拌48h。[b] 分离产物的产量。[c] 选择性通过¹H NMR核磁共振波谱法测定。

为了进一步深入研究电流偶联反应的机理，在10% Pd (OAc)₂催化剂存在下，分别进行了1q及其二氘化类似物1qrsquo;与丙烯酸丁酯的反应。从它们的初始速率比(图 5，Eqs。(5)、(6)详情请参阅支持资料。)可以测定2.02的动力学同位素效应值(KIE)。此外，还进行了钯催化剂的动力学研究，观察到初始速率与Pd (OAc)₂量的一级依赖关系(图 6，参见支持信息中的详细信息)。这些结果表明，C-H键的断裂可能是这种速率控制步骤的偶联反应^[14]。

图 5 动力学同位素效应由1q / 1qrsquo;确定

图 6 初始速率对Pd (OAc)₂量的一阶依赖关系

基于上述结果，如图 6所示提出了电流偶联反应的合理机理^[15]。首先，在羟基的螯合作用下，钯可以激活烯基C-H键，形成六元态的钯A。在丙烯酸丁酯的配位和迁移插入反应后，可以生成中间体C。然后这将导致产物的形成，由此产生的Pd⁰可以在银氧化剂的帮助下重新氧化成 Pd^II。

总之，钯催化的高烯丙醇与缺电子烯烃之间的氧化交叉偶联反应已经发展起来。通过对含羟基烯烃的明智选择，可以获得高度立体选择性的烯烃合成。

图 7 提出了钯催化的立体选择性偶联反应的合理机理

[1] a) D. J. Ager, Synthesis 1984, 384 – 398; b) W. Y. Siau, Y. Zhang, Y. Zhao, Top. Curr. Chem. 2012, 327, 33 – 58; c) F. Fringuelli, A. Taticchi, Dienes in the Diels – Alder reaction, Wiley-Interscience, New York, 1990; d) J. Chen, S. Chen, X. Xu, Z. Tang, C. T. Au, R. Qiu, J. Org. Chem. 2016, 81, 3246 – 3255; e) J. Ji, C. Zhang, X. Lu, J. Org. Chem. 1995, 60, 1160 – 1169; f) J. E. McMurry, Chem. Rev. 1989, 89, 1513 – 1524; g) L. Yet, Chem. Rev. 2003, 103, 4283 – 4306.

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