在微波辐射下2(1H)-喹喔啉酮化合物经铜催化进行直接C-3苄基化外文翻译资料

在微波辐射下2(1H)-喹喔啉酮化合物经铜催化进行直接C-3苄基化

作者：Leqian Hu, Jinwei Yuan, Junhao Fu, Taotao Zhang, Lele Gao, Yongmei Xiao, Pu Mao, Lingbo Qu

摘 要：最近报道了一种新的、有效的通过使用一价铜作为催化剂将C(sp²)-H/C(sp³)-H的甲基甲烯与2(1H)-喹喔啉酮进行氧化偶合的方法。各种基底在这种方法中有良好的耐受性并且预期产物有着中等到良好的产量。这个反应具有良好的功能组兼容性和广泛的基底范围。

关键词：2(1H)-喹喔啉酮、氮气杂环、芳烃、苯合子化、铜的基向反应、反应机制

1.简介

2(1H)-喹喔啉酮类化合物已经引起了相当多的关注，因为它们被赋予了重要的生物活性和优异的化学性能。它们已经在有机合成、材料化学和药品方面被广泛地研究^[1]。特别是3-苯基-2(1H)-喹喔啉酮作为一种重要的药效团出现在许多生物活性分子中。例如，包括如MDR的拮抗剂，^[2]醛糖还原酶抑制剂，^[3]MAO-A抑制剂，^[4]和卡罗维林^[5]。因此，2(1H)-喹喔啉酮骨架的构建和功能化已经引起了相当大的关注。^[6]在过去的几十年里，过渡金属或过渡金属的自由基催化的直接C-H键功能化已经被证明是是现代有机合成中通用的步骤和原子经济方法。^[7]在这一领域，2(1H)-喹喔啉酮的催化直接功能化已经作为3-取代2(1H)-喹喔啉酮的制备方法出现，它通常表现出显著的药物特性。^[8]最近，人们已经报告了一些重要的进展，包括自由基C3-H芳基化，^[9]磷酸化，^[10]胺基化，^[11]酰基化，^[12]和2(1H)-喹喔啉酮的氰基烷基化^[13]。然而，2(1H)-喹喔啉酮的苯化仍然罕见。因为它们的重要性，引入苯基取代基进入2(1H)-喹喔啉酮的3号位置十分迫切，因为这可能会推进它们在药物发现中的应用。

甲苯及其衍生物是最简单、含量最高的有价值的起始材料。因此，发展新的有效的关于有效利用它们的方法将一直是有机合成的研究重点。最近，甲苯及其衍生物作为ArCOO-和ArCO-替代物被用于交叉脱水基因组耦合反应。^[14]据我们所知，很少有甲苯被用作苯甲基源并在反应条件下保持完整没有发生进一步氧化的例子。^[15]杨、刘以及他们的同事们都分别报道过一种实用的关于甲烯基异喹诺啉类药物的碘和Y(OTf)₃催化氧化功能化。^[16]在2015年，郭发现带有苄基的烯烃二羰基化合物在铁催化下进行自由基环化反应时有着中等到良好的产量。^[17]2016年，郭和他的同事们公开了一种新型CDC，它是含有甲苯衍生物的热环化氮氧化物。^[18]在铜催化下，含苯基C(sp³）-H键的香豆素且具有区域选择性的CDC也有所发展。^[19]受这些有趣的研究的启发，我们研究了一种新的方法来在2(1H)-喹喔啉酮和甲基甲烯键之间构建C-C键。在过去的几年来，自由基介导的CDC反应已经成为一个有用的工具，它通过原子经济和环境环保的步骤来构建C-C键。^[20]最近，我们在温和条件下通过自由基介导的CDC用芳香胺关闭了2(1H)-喹喔啉酮的非过渡金属直接芳基化。^[9f]在这里，我们提出了一个实际的并高效的铜催化法进行2(1H)-喹喔啉酮的直接苯基化，通过在微波照射条件下使用未进行预功能化的廉价甲基甲烯作为苄基源。

图1 合成3-烷基-2(1H)-喹喔啉酮

2.结果和讨论

最初，在微波辐射条件下带有苯基（2a）的1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮（1a）的氧化耦合反应被选作模型反应。当2.0等成分过氧苯甲酸叔丁酯(TBPB)被用做氧化剂，在100℃，1h内只得到28%的期望产物3aa（表1，条目1）。其他氧化剂，包括过氧化氢叔丁基(TBHP)、过氧化二叔丁基(DTBP)和K₂S₂O₈，也进行了测试，但TBPB显示出最好的效率（表1，条目1-4）。与我们之前关于C-H苯基化的观察结果一致^[16,17,19]，我们设想，过渡金属催化剂可能有益于增强反应效率。令我们高兴的是，过渡金属催化剂被证明对这种耦合反应至关重要。当0.2当量的Cu(OAc)₂被用作催化剂，3aa的产量增加至50%（表1，条目5）。为了提高反应效率，筛选了不同的铜和铁催化剂，并且发现而氯化亚铜相比其他催化剂具有最高的催化活性（表1，条目6-13）。不幸的是，在四正丁铵(TBAI)被用作非金属催化剂时没有观察到反应（表1，条目14）。随后，研究了CuCl的量，并发现0.2当量提供了最好的产量（表1，条目11、15–17）。还筛选了TBPB负载的影响。因此，发现产量60%时，0.2当量是最佳的选择。同时还测试了温度的影响。从100℃降低至90℃，产量从65%降至20%。此外，将温度从100℃升高到110℃，产量也明显降低（见支持信息中的表S1），也许是因为一个高温可以使过渡苄基自由基与自身发生反应而产生其他副产物。这个结果清楚地表明了反应的温度对耦合反应是至关重要的。此外，同时也研究了反应时间的影响。0.75h被证明是最佳时间，收益率为70%（表1，条目11、21-23)。此外，在氮气下进行反应，并以68%的产率得到所需的产物3aa（表1，条目24），这表明空气中的氧气是耐受性的。当使用传统方法加热反应时，延长反应时间为16h后仅获得18%的产量（表1，项目25）。因此，和传统加热法进行比较，微波辐射的使用就会导致更快的反应和更高的产量。最后，获得最佳产量是通过使用0.2当量的氯化亚铜作为催化剂和2.0当量TBPB在100℃下用微波辐射氧化45分钟来获得。

图2 模型反应

表1 反应的最佳条件选择

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