N-苯基-N -吡啶基脲作为抗惊厥剂的抗惊厥剂外文翻译资料

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N-苯基-N -吡啶基脲作为抗惊厥剂的抗惊厥剂

Michael R. Pavia,pt Sandra J. Lobbestael,t Charles P. Taylor,Fred M. Hershenson,and David L. Miskellt

化学与药理学系，帕克戴维斯制药研究部，华纳-兰伯特公司，

Ann Arbor，Michigan 48105.收到1989年5月4日

本文研究了一系列N-苯基-N -吡啶基脲的抗惊厥活性。广泛的结构/活动中研究显示N-(2,6-二取代-苯基-N -(4-吡啶基)脲系列中具有最佳活性，化合物37显示出最佳的抗惊厥药物。 化合物37是针对由最大电击诱导的癫痫发作有效，但不能保护小鼠不被惊厥药戊基四唑所产生的阵挛性癫痫发作。总体药理学轮廓表明，37是在全身强直阵挛性和局部癫痫发作的治疗中具有治疗用途。化合物37被选定为第1阶段临床试验。

寻找新的抗惊厥药物仍然是一个积极的调查领域，因为可用的抗癫痫药物只有60％-80％的患者有效。而在大多数情况下，缺乏(小的恶性)癫痫发作得到很好的治疗，治疗局部复合(局灶性)和一般性强直性阵挛(大发作)癫痫发作仍需进行显着的治疗改善。 此外，大多数市售抗惊厥药从广泛范围的不希望的副作用，如镇静，致畸性，消光认知，血恶液质，和肝毒性受到影响。不能实现控制癫痫发作通常是由于在达到令人满意的治疗剂量之前，随着药物剂量的增加而观察到的限制副作用。

与NIH-NINCDS抗癫痫药物发现研究合作，我们发现一系列N-苯基-N -(4-吡啶基)脲。虽然这类化合物被描述为促进植物中的细胞生长和分化，但我们不知道这些化合物显示抗惊厥活性的报道。

最初，用N-(2,6-二甲基苯基)-N-(4-吡啶基)脲观察到抗惊厥活性。虽然这种化合物有效阻止由最大电击引起的小鼠癫痫发作(广义强直阵挛性癫痫发作的接受模型)，但是我们寻求效力的改善以及提供保护免于癫痫发作的剂量和表现出不良行为的剂量之间的更大分离 副作用。为了实现这些目标，我们以系统的方式检查了结构改造的起点。

方案一

方法A

方法B

方案二

方案三

方案四

方案五

方案六

方案七

方案八

化学

脲通过异氰酸酯与胺的反应制备(方法B，方案一)。在大多数情况下，异氰酸酯可商购或通过苯胺盐酸盐与过量磷光体的反应制备(方法A，方案一)。这两个例外是化合物17和44.在前一种情况下，尝试将N，N-二甲基-1,2-苯二胺转化成相应的异氰酸酯在各种条件下是不成功的。用二苯基亚磷酰肼处理异烟肼12得到相应的酰基叠氮化物(方案二)。 在N，N-二甲基-1,2-苯二胺的存在下加热该叠氮化物，得到17通过4-吡啶基异氰酸酯的偶联。 在44的情况下，异氰酸酯通过2-氯-6-(三氟甲基)苯胺与(三氯甲基)氯甲酸叔丁酯的反应制备。

化合物9,13,16和31如方案三所示通过标准方法制备。

制备39所需的苯胺由如方案四所示的1-氯-3,5-二甲基-2-硝基苯的连二亚硫酸钠还原得到。 对于化合物41，通过4-硝基-3,5-二甲基苯酚15的甲基化，然后用氯化亚锡还原硝基来制备苯胺(方案五)。

由3-氯-2-硝基苯甲酸通过Ishizumi的方法制备的3-氯-2-硝基-苯甲醇(方案四)合成化合物43。在阮内镍存在下，通过用氢还原硝基，在苯胺生成之前，将醇保护为叔丁基二甲基甲硅烷基醚。通过应用方法A和B，然后用四丁基氟化铵除去甲硅烷基保护基，得到尿素。

44(方案七)的合成需要2-氯-6-(三氟甲基)苯胺。使2-氯-6-甲基苯胺与邻苯二甲酸反应生成相应的邻苯二甲酰亚胺。通过用氯气处理邻苯二甲酰亚胺的熔体，进行甲基转化为三氯甲基。 随后与无水氟化氢反应，得到三氟甲基衍生物，其通过用肼处理转化为苯胺。

如方案八所示，由2-甲基-4-氨基吡啶制备化合物51。

讨论

NIH-NINCDS抗癫痫药物筛查计划中的测试表明，1具有抗惊厥活性。我们进一步检查证实了这一发现。化合物1是具有21mg / kg的ED(腹膜内给药)的小鼠中的有效抗惊厥药，其中共济失调直到剂量高出7倍(TD = 138mg / kg)才能看到; 这些值的置信度见表5，原始数据和概率拟合如图2所示。在30 mg / kg 1的单次剂量后，抗惊厥效应峰值时间约为1.5 h。4小时后没有发现活动。 通过口服施用途径，也可观察到小鼠的抗惊厥作用，ED为22mg / kg。 最为重要的是，对1的结构修改应该是检查以提高效力，作用持续时间和显示抗惊厥和共济失调作用的剂量之间的分离。

我们通过改变苯环上的取代基开始研究。表1列出了制备的N-苯基-N-(4-吡啶基)脲未取代的衍生物，表2在30mg / kg时没有显示出活性，但是在100mg / kg时具有强烈的抗惊厥作用，表明比1系列更少的化合物。2-，3-和4-取代的苯基类似物(3- 31)用选择的取代基来检查电子给予和萃取基团的作用以及体积和亲油性的变化。用给电子基团取代苯环的2位通常对活性是有益的，尽管没有一种与1的有效性相似。除了能够产生氢 - 键合相互作用，例如活性降低的OH和NH，衍生物(13和16)。 2-位上的电子取代取代基显示减弱的抗惊厥活性。在苯环的3-或4-位任何取代导致抗惊厥活性显着降低。

接着检查苯环上的多个取代基。苯环的2-位和4-位的基团的组合导致完全丧失抗惊厥活性(32和33)。当双重取代为位置2和6时，观察到所需活性的增加。二氯(34)和二乙基(35)类似物具有与化学铅相似的特征。二异丙基化合物(36)中这些基团的体积和亲脂性的进一步增加导致抗惊厥药的丧失 活动。 该结果可能是由于异丙基使两个芳环的构象发生扭曲。

2-氯-6-甲基衍生物37在初始试验中以30mg / kg显示出抗惊厥活性，没有共济失调迹象，直到300mg / kg。这是最好的整体形象。此外，30 mg / kg 37剂量的活动仍然存在于剂量后4小时，表明比1的持续时间更长。

在苯环的2-，4-和6-位取代基制备另外的衍生物。2,4,6-三甲基类似物38具有良好的活性，它比37稍低效，并且似乎具有较短的抗惊厥活性持续时间。有趣的是，根据37和38的结果，我们预计2-氯代0-4,6-二甲基类似物39是一种有效的抗惊厥药物，但发现其效果较差。

总的来说，苯环的2-和6-位上的小，亲脂性，非氢键基团似乎代表了该系列4-吡啶基脲的最佳取代模式。

表1 N-苯基N -(4-吡啶基)脲的结构/抗惊厥活性

考虑到最有效的化合物1和37的作用持续时间，可能发生芳族环上的甲基的代谢性氢化。合成羟甲基类似物43，发现根据上述假说没有活性。三氟甲基衍生物44被设计用于抑制甲基可能的代谢。 该化合物的活性略低，抗惊厥作用的持续时间似乎与37所观察到的大致相同。这表明，相对较短的持续时间为1和37不是由6-甲基的代谢羟基化引起的。

通过对N-苯基- N -(4-吡啶基)脲的苯基取代模式的广泛研究，对吡啶基进行了检测。

用优化的苯基取代模式制备2-和3-吡啶基衍生物系列。在2-吡啶基系列(参见表2)中，化合物的活性比相应的4-吡啶基衍生物低得多。3-吡啶基脲(参见表3)显示2-和4-吡啶基类似物之间的中间效力。

表2 N-苯基N -(2-吡啶基)脲的结构/抗惊厥活性

表3 N-苯基-N -(3-吡啶基)脲的结构/抗惊厥活性

表4 N-苯基-N -(4-吡啶基)脲的结构/抗惊厥活性

表5通过腹腔内给药后的反转屏幕测试，保护小鼠和共济失调的最大电击发作(MES)的ED₅₀值(mg / kg)

表6口服给药后化合物37HCl和小鼠和拉特的苯妥英的ED₅₀值(mg / kg)

进行了进一步的研究，以检查2-，3-和4-吡啶基脲之间的差异。对于2,6-二氯和2-氯-6-甲基化合物(46,47,49和50)，p K 1(50％甲醇水溶液)和log P值的分析显示p K ，值从2-吡啶基化合物的约3增加到3-吡啶基系列的4个，4-吡啶基系列的值也增加到5.5-6.0。在日志P值中没有发现明显的趋势来解释观察到的活动的变化。制备2-甲基-4-吡啶基类似物51(参见表4)，期望甲基会由于诱导效应引起p K值的增加。测得的p K值在6.2时略高于37;然而，虽然有效的抗惊厥作用看起来是30mg / kg，但是在给药后2小时就有效果。此外，与同样剂量的37次接近不存在副作用相比，重度共济失调的发生率为100 mg / kg。51的总体情况不如37所见。

在分子的吡啶基区域进行了几个额外的改变(52-55)。吡啶基部分通过加入亚甲基与尿素分离，导致完全丧失活性。 接下来，吡啶基被等排的4-硝基苯基(53)代替。完全缺乏活动表明，碱性氮对活动很重要。这又被54的活动所支持，该活动包含一个基本中心。 有趣的是，未取代的脲55活性为100mg / kg至少2小时，在剂量下没有共济失调的迹象。 最后，用烷基(56)取代苯基环或用2-氯-6-甲基苯基(57)代替吡啶基导致活性丧失。

这些研究确定了1,34和37具有潜在抗惊厥药物最理想的体内特征。这些三种化合物的结果总结在表五中。基于抗惊厥作用的持续时间并导致部分癫痫发作的动物模型(将在其他地方报告)，选择化合物37进一步研究。

图1.化合物37作为游离碱和盐酸盐在口服给予小鼠后的不同时期的抗惊厥活性。30mg / kg的游离碱浓度(开环)引起与15mg / kg浓度的HCl盐相同的最大效果。注意，最大效果发生在使用HCl盐的施用与基质相比较短的潜伏期。受保护百分比是指10微米的百分比在最大的电击之后没有强直后肢伸肌癫痫发作。

图2.通过口服给予化合物37.HCl和苯妥英在小鼠中产生的抗惊厥活性和共济失调。左图显示10个小鼠的百分比，这些小鼠作为化合物37.HCl剂量的函数从最大的电击中保护免受强直性延长。在给药后0.5小时(最大效应时间)观察。类似地，共济失调表示在峰值共济失调作用时(放弃后1小时)从倒角正方形的丝网落下的小鼠的百分比。右侧面板显示与苯妥英类似的结果(口服给药后2小时所有数据)。

化合物37具有抗惊厥药(ED₅₀，= 46mg / kg )与共济痛剂量(ED₅₀ = 251mg / kg )的有利比例。37的盐酸盐的制备增加了水溶性，并允许更快速的药物吸收，如通过口服给药在小鼠中抗早搏作用的较早时间所证明的(图1)。37(盐酸盐)对于图2中发现的小鼠最大电击癫痫发作的剂量反应关系。只有显着较高的剂量才能看到使用倒置屏幕过程的共济失调。与对苯妥英(5,5- 二苯基-2,4-咪唑烷二酮)和表4。类似地，37(盐酸盐)在没有因共济失调的剂量下预防大鼠的最大电击发作(表4)。

这些结果与苯妥英钠观察到的结果相似，但与化合物37的抗惊厥苯并二氮杂(3-乙基-3-甲基-2,5-吡咯烷二酮)或丙戊酸(2-丙基戊酸)未能防止小鼠中阈值剂量的戊烯四唑的阵挛性发作。

在给予小鼠后，其他药理学作用包括通过自动化装置测量的自发运动(ED₅₀ = 36mg / kg)降低(参见药理学方法)。在100mg / kg之后，在所有小鼠中观察到活性降低，体温降低，散瞳，而小鼠的损伤反射不佳。这些症状与高剂量其他抗惊厥药相似。

在这些动物模型中，苯妥英和37之间的药理学相似性表明，37可用于治疗广泛性强直阵挛性和部分性发作，但不用于癫痫发作。选择化合物37进行1期临床试验，并命名为CI-953。

实验部分

所有熔点均在Thomas-Hoover毛细管熔点仪上获得，未经校正。使用醚和作为内部参考标准的Varian EM-390 NMR光谱仪和作为溶剂的氘代氯仿或Me2SO-d记录NMR光谱。纯度通过微量分析和薄层色谱法测定，厚度为0.25mm的硅胶作为固定相。使用Nicolet XS-20FT-IR光谱仪使用KBr颗粒记录IR光谱。所有化合物都具有与所提出的结构一致的微量分析和光谱数据。

N-(2-氯-6-甲基苯基)-N -(4-吡啶基)脲非水合物(37)。将市售的2-氯-6-甲基苯基异氰酸酯(8.4g，0.05mol)在无水THF(50ml)中的溶液用市售4-氨基吡啶(4.7g，0.05mol)的无水THF(150ml)。将混合物在氮气氛下在回流温度下加热并搅拌4小时，冷却，过滤，真空中于45℃干燥24小时，用乙醇水溶液重结晶，分析得到(11.2g，80％)纯产品为一水合物，熔点210-212℃。

NMR(Me 2 SO 4)delta;9.30(1H，s，NH)，8.3-8.4(2H，m，Py)，8.2(1H，s，NH)，7.15-7.5(5H，m， 苯基)，3.3(2H，s，H，O)，2.2(3H，s，CH)。

2 - [[(4-吡啶基氨基)羰基]氨基]苯甲酸(9)。 用 LiOH(4mL)处理10(1.5g，0.0053mol)的甲醇溶液(6ml)，将混合物搅拌48h，真空浓缩，并用HCl酸化。将冷却的混合物过滤，将产物干燥，得到产物(0.75g，55％)，盐酸盐半水合物gt; 300℃。

N-(2-羟基苯基)-N -(4-吡啶基)脲(13)。将15(6.4g，0.02mol)在T H F(50ml)中的溶液用甲醇稀释至体积为120ml。加入5％Pd

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