NHC-催化吡唑酮与α，β-不饱和醛反应合成功能化吡唑化合物的对映选择性研究,外文翻译资料

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NHC-催化吡唑酮与alpha;，beta;-不饱和醛反应合成功能化吡唑化合物的对映选择性研究^,

Santhivardhana Reddy Yetra,dagger; Santigopal Mondal,dagger; Eringathodi Suresh,Dagger; and Akkattu T. Biju*,dagger;印度国家化学实验室(CSIR-NCL)有机化学部，霍米·巴布哈路博士，邮编：411008；巴夫纳格CSIR中央盐和海洋化学品研究所分析部门和集中仪器设施印度古吉拉特邦邮编364002

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摘要:研究了在氧化条件下，n -杂环卡宾(NHC)-有机催化下吡唑啉酮与alpha;，beta;-不饱和醛通过手性alpha;，beta;-不饱和酰基偶氮中间体进行的对映选择性环化反应。在操作简单、无碱的条件下，反应得到了中到好的产率和良好的er值。

吡唑及其衍生物是一类重要的杂环化合物，因为这些基序在医药和农业相关分子中普遍存在。¹ 功能化的吡唑啉酮、吡唑啉酮和吡唑啉酮具有重要的生物学特性。² 例如，非那酮A是一种退热镇痛药，³ 吡喃吡唑-6- 1衍生物B已知具有镇痛和消炎作用，⁴ 吡唑衍生物C具有抗血小板活性(图1)。⁵ 此外，已知吡喃吡唑D具有杀菌剂活性，⁶ 三氟甲基化类似物E具有AMPA受体活性增强剂特性，⁷ 螺旋环衍生物F具有抗菌活性。⁸ 由于其优良的生物性能，功能化吡唑支架的合成在合成化学中具有重要的意义。^1a

图1所示。具有生物活性的功能化吡唑。

copy;2015美国化学学会

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吡唑啉酮是各种碳-碳成键反应的优良亲核试剂，尤其是迈克尔加成反应。⁹ 由于互变异构性，它们既可以以羰基形式存在，也可以以芳香吡唑形式存在。然而，在溶液中，吡唑啉酮形式占主导地位。尽管吡唑啉酮作为亲核试剂在有机催化中广泛应用，⁹ 它们在n -杂环卡宾(NHC)有机催化转化中的应用，¹⁰ 据我们所知，是未知的。值得注意的是，Scheidt和同事最近证明了烯醛与咪唑烷酮在nhc催化下的反应，是通过标准的[4 2]环化，使咪唑融合吡喃酮对映选择性合成。¹¹ 此外，Ye等人还揭示了NHC-催化alpha;-氯醛与吡唑熔融氧二烯的对映选择性[4 2]环化反应。¹² 本文报道了在氧化条件下，以nhc为催化剂催化吡唑酮与alpha;、beta;不饱和醛的反应，在温和条件下，以中等到较好的产率和较好的er值合成了对映选择性的二氢吡唑酮。其基本原理是在氧化条件下，烯醛与NHCs反应生成手性alpha;、beta;不饱和酰基偶氮¹³ 随后与吡唑啉酮反应。^14,15

本研究是在nhc催化条件下，用肉桂醛2a处理吡唑酮1a。在简要考察了NHC预催化剂、碱和溶剂后，我们很欣喜地发现，1a与2a在氧化剂5存在下的反应和手性NHC生成

收稿日期:2015年1月29日发布日期:2015年2月27日

DOI: 10.1021 / acs.orglett.5b00293 Org。Lett. 2015, 17, 1417minus;1420

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三唑盐4¹⁶ 以碳酸钠为碱，对映选择地合成了二氢吡喃酮熔融吡唑3a，产率为54%(基于 ¹H NMR谱)和优异的98:2 er(表1，条目1).手性alpha;，beta;-

表1。反应条件的优化

条目 标准条件的变化 3a产量 (%) 3a的er值

1 无 54 98:2

2 三甲苯代替甲苯 50 98:2

3 二甲苯代替甲苯 49 98:2

4 THF代替甲苯 45 92:7

5 DABCO 代替 Na2CO3 54 97:4

6 DMAP代替 Na2CO3 55 97:3

7 DIPEA 代替Na2CO3 63 96:5

8 Li2CO3 代替 Na2CO3 65 97:3

9 无底物 55 98:2

10 无底物,1a的1.5eq 82 (81) 98:2

标准条件:1a (0.125 mmol)， 2a (0.125 mmol)， 4 (5.0 mol%)， Na2CO3 (10.0 mol %)， 5(1.0等量)，甲苯(2.0 mL)， 25°C, 12 h。CH2Br2为内标物，用1H NMR分析粗品的产率。括号中的孤立产量。用高效液相色谱法测定手性柱。

不饱和酰基偶氮从氧化底物(如聚茚三酮)中生成¹⁷ 和2-溴苯纳¹⁸ (为了避免使用化学计量氧化剂5)进行了测试,但向3a的转换结果不佳(没有在表1中显示)。溶剂优化研究表明,非极性溶剂,如5 -三甲基苯和二甲苯可以有类似的选择性但产量较差(条目2和3),而THF导致选择性和产率降低(条目4)。广泛的碱基筛选显示，像DABCO、DMAP、DIPEA和碳酸锂以与碳酸钠相似的产量和选择性提供所需产品 (条目5minus;8)。令人惊讶的是，在没有碱的情况下，反应产生3a的产率和选择性相同(条目9)。¹⁹ 在这种情况下，有理由相信4中的氯反离子作为一种碱，产生微量的游离NHC，并立即与2a反应，开始催化循环。^20,21 最后，将吡唑啉酮1a的用量增加到1.5等当量时，3a的产率提高到82%，er为98:2(条目10)。²² 需要注意的是，在优化的条件下，1a和2a之间的缩合产物没有被观察到。²³

在优化反应条件后，我们考察了nhc催化环化反应的底物范围(方案1)。首先，测试了该反应对各种alpha;，beta;-不饱和醛的适用性。未被取代的肉桂醛反应良好，在beta;-芳基环对位上的各种供电子基团和吸电子基团都具有良好的耐受性，从而导致用二氢吡喃合成

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方案1、吡喃酮熔融吡唑对映选择性合成的底物范围:烯醛的变异

^a一般反应条件:1a (0.75 mmol)， 2 (0.50 mmol)， 4 (5.0 mol %)， 5(1.0等效)，甲苯(5.0 mL) 25℃，12小时。图中显示了分离产物的产率。

吡唑啉酮的产量适中，er值好(3a - f)。此外，beta;-芳基环的2位取代和邻位取代以及双取代均可顺利转化为产物，收率高，对映选择性好(3gminus;i)。还有，beta;-呋喃烯醛与吡唑啉酮有效环化，收率为75%，er为91:9。值得注意的是，在2-丙醇中单次结晶后，3j的er值提高到gt;99.9:0.1。单晶x射线分析进一步证实了3j的结构。²⁴ 令人满意的是，各种直链脂肪族alpha;，beta;-不饱和醛在良好的产率和er值(3kminus;m)下获得了预期的二氢吡喃酮熔融吡唑。此外，烯醛beta;位的延伸偶联对反应结果没有影响，得到了收率良好、er值(3n, 3o)适中的目标乙烯基二氢吡喃吡唑。

我们还研究了4-未被取代吡唑啉酮部分的变化(方案2)。吡唑啉酮在5-芳基环对位上有吸电子取代基和给电子取代基，很容易得到所需的吡唑，收率和er值(3p -r)较高。此外，在5-芳基环的邻位和间位的甲氧基取代是可以发生的(3s,t)。此外，1的5位的烷基取代也得到了预期的产物(3u,v)。值得注意的是，5-叔丁基取代吡唑啉酮的产率为75%，但er适中，为87:13。此外，还发现吡唑啉酮1的2位叔丁基对其反应活性和选择性起关键作用。

当使用beta;，beta;-取代烯醛(柠檬醛，2p)进行吡唑酮1a的nhc催化反应时，预期的吡喃酮稠合吡唑3w的产率为93%，er为62:38 (eq 1)。在低温、不同溶剂条件下，er值均无明显提高。这种情况下的高反应性表明1a可能1,2-加成到由2p和4形成的alpha;，beta;-不饱和酰基偶氮中间体中。²⁵

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方案2。吡唑啉酮类的变异

^a一般反应条件:1 (0.75 mmol)， 2a (0.50 mmol)， 4 (5.0 mol %)， 5(1.0当量)，甲苯(5.0 mL)， 25℃，12小时。图中显示了分离产物的产率。

在目前的反应条件下，吡唑酮与alpha;-取代烯醛的反应不能提供预期的二氢吡喃酮稠合吡唑（方案3）。此外，用恶唑酮26和alpha;-当归内酯等亲核试剂代替吡唑酮进行的反应也不成功。

方案3。此环状结构中的不成功基质

nhc催化烯醛和吡唑啉酮环化反应的初步机理见表4。最初，游离的NHC将在氯反离子的帮助下产生^20,21 或者使用吡唑啉酮1，它与烯醛2的亲核1,2加成会生成亲核的布雷斯洛中间体G。²⁷ 在氧化剂5的存在下，烯醇G转化为关键的alpha;、beta;-不饱和酰基偶氮中间体H。1与H的亲核加成可以以1,4的方式进行^13a,15b 或者在1,2-途径进行。^15mminus;o 1,4加成反应可以直接生成烯醇中间体i。考虑到溶液中少量的3-羟基吡唑形式1,也可以把1加入H进行1,2加成反应。这可生成半缩醛中间体J，其可经历[3,3]顺式重排以提供I。

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方案4。nhc催化烯醛环化反应的机理研究

中间体I经过质子转移生成酰基偶氮中间体K，分子内酰化生成所需产物3，释放游离卡宾。

总之，我们开发了一种温和的、无碱对映选择性环化方案，用于nhc催化吡唑啉酮与烯醛反应。该反应具有良好的产率和选择性和广泛的底物范围。鉴于功能化吡唑在医药和农业上的重要性，本文提出的方法是合成这些化合物的可行步骤。

■相关内容*支持信息

详细的实验程序，所有化合物的表征数据，二氢吡喃酮熔融吡唑的HPLC数据，3j的单晶x射线数据。该材料可通过http://pubs.acs.org网站免费获得。

作者信息通讯作者

*Email:at.biju@ncl.res.in。

注意

作者声明没有竞争性的经济利益。

■致谢

这项活动得到了印度印度研究中心新德里分部的支持

“十二五”规划项目(ORIGIN-CSC0108)和CSIR-OSDD (HCP0001)。S.R.Y.感谢CSIR-New Delhi, S.M.感谢UGC提供的研究奖学金。我们感谢Sunita S. Kunte博士(CSIR-NCL)对高效液相色谱分析的支持，P. R. Rajamohanan博士(CSIR-NCL)对核磁共振谱的帮助，以及B. Santhakumari女士(CSIR-NCL)对HRMS数据的支持。

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■引用

(1)最近有关吡唑类化合物的综述，见:(a) Fustero, s;

Sanchez-Rosello m;地方行政区域,p;Simon-Fuentes,化学。修订版2011,111,6984。(b)施密特,a;渣滓,咕咕叫。Org。化学。2011,15,1423。(c) Varvounis, G. advc . Heterocycl。化学。2009,98,143。

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(5)黄、L.-J;小时,蔡明俊。;腾,C.-M。;郭,研究所。化学。制药

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