灵芝的活性成分及生理效应的研究进展外文翻译资料

灵芝的活性成分及生理效应的研究进展

作者：Yunli Yang,¹ Huina Zhang,¹ Jinhui Zuo¹ , Xiaoyan Gong,¹ Fan Yi,¹ Wanshan Zhu² and Li Li^1*

单位：Beijing Key Laboratory of Plant Resources Research and Development, Beijing Technology and Business University, Beijing, 100048, China

摘要：

背景：灵芝是由多孔担子菌产生的一种双壁担孢子，做为传统药物已经被使用了数千年，能增强身体抵抗力、补脾、补气。灵芝含有多种活性成分，如多糖、三萜、核苷、甾醇、生物碱、多肽、脂肪酸、类固醇和无机元素等，具有抗癌、抗炎、保肝、降糖、抗黑素生成、抗衰老和皮肤屏障修复活性等功能。

结论：本文总结了灵芝的传统用途、分布、活性成分、结构和生物学效应，旨在为灵芝作为药用原料的进一步研究和更好的应用提供方向。

关键词：灵芝；传统用途；多糖；三萜；天然产品；药理作用

1.背景

灵芝是灵芝科的一年生或多年生真菌（Campos Ziegenbein等人，2006年)；它在中国通常被称为“灵芝”。在野外，灵芝主要生长在亚热带和温带气候地区，例如亚洲、欧洲、非洲和美洲(Siwulski等人，2015)。灵芝有一个肾形的帽，上表面呈黄褐色，伴有像云一样的环状图案，外观光滑并具有木质纹理。

灵芝具有系统的中医理论背景，目前已有研究证实它含有400多种生物活性化合物，包括多糖、三萜、类固醇、脂肪酸、氨基酸、核苷、蛋白质和生物碱(Couml;r等人，2018年)。多糖和三萜是灵芝中主要的生物活性成分。灵芝在不同生长阶段的活性成分和相对药理活性均有所不同。现代药理学已经表明灵芝具有抗肿瘤(Kao等人，2016年)，抗炎(Liu等人，2018年）和抗氧化作用(Sarnthima等人，2017年），并且可以调节呼吸、神经和免疫系统(Kubota等人，2018年)。此外，灵芝还有降血糖(Tian等人，2018年）和保护肝脏的作用(Wu等人，2016年)。如今，灵芝被用作粉末、茶和膳食补充剂。因此，对灵芝的药理作用和安全性的研究具有重要意义。

灵芝具有抑制酪氨酸酶活性和酪氨酸相关蛋白表达的作用，从而可能改善色素沉着效应(Zhang等人，2011年)。它还可以通过抑制紫外线B(UVB)诱导的基质金属蛋白酶(MMP)-1的表达和增加原胶原蛋白的表达来抗衰老(Lee等人，2018年)。灵芝在体内也有清除自由基的显著能力。

本文对灵芝的传统药理用途、分布、主要化学成分和药理作用进行了综述。展望灵芝在临床的应用，为进一步开发灵芝资源提供参考。

2.灵芝的分布与栽培

2.1灵芝的分布

灵芝是一种医用真菌，生长在亚热带和温带气候地区，如亚洲、欧洲、非洲和美洲的野外地区(Siwulski等人，2015年)。在亚洲，灵芝主要生长在中国、韩国和日本。在欧洲，它分布在瑞典、丹麦和波兰。灵芝主要分布在肯尼亚、坦桑尼亚和非洲的加纳(Wang等人，2012年)。在中国，灵芝起源于《本草纲目》中记载的大别山，生长在长江和黄河周边地区(Chen和Li，2004年)。

2.2灵芝栽培

由于野外灵芝质量的差异，以及食品工业、制药、化妆品和保健产品行业对灵芝需求的不断增加，栽培已成为灵芝的主要来源。从灵芝的子实体、菌丝和孢子中提取出了不同的活性物质。灵芝的子实体通常被种植在硬木原木、树桩和锯木屑上(Cilerdzic等人，2018年)。人工培养灵芝的时间较长，其质量易受环境条件的影响。液体和固态发酵是生产菌丝产品的热门技术(Zhou等人，2012年），通过发酵技术可以快速获得灵芝的次生代谢产物。

3.中国灵芝的传统用途

根据子实体的颜色，灵芝可分为红、黑、蓝、白、黄、紫灵芝，而红色灵芝对健康具有最显著的促进作用(Cor等人，2018年)。灵芝在我国已被广泛用作促进健康和长寿的传统药物。在中药中，灵芝被认为是增强身体抵抗力、补脾、补气的重要药物。灵芝在2400多年前的《农药物》中首次被发现，书中记载灵芝可以改善视力、滋养肝气、改善体质、增强骨骼和肌肉。此外，在《本草纲目》中，灵芝被认为能够保持精神和长寿。现代研究表明，灵芝多糖(GLPs)和灵芝三萜(GTs)可提高免疫力，发挥抗衰老作用，是灵芝传统药理作用的主要贡献者。灵芝已被列入《中国药典》和《美国草药药典》和《治疗学纲要》（Hapuarachchi等人，2018年)。

4.灵芝的活性化合物

现代研究表明，灵芝含有多种活性化合物，包括三萜、多糖、类固醇、脂肪酸、氨基酸、核苷类、蛋白质和生物碱.三萜和多糖因其在真菌中的高含量、结构多样和显著的生物活性而引起了人们的广泛关注。

4.1多糖

从灵芝的菌丝、果体和发酵液中提取多糖。灵芝的不同生长阶段有不同的成分、结构、分子量和影响。菌丝体中多糖含量最高，子实体中多糖含量最低。子实体中的单糖主要是葡萄糖和半乳糖，而菌丝和孢子中的单糖主要是葡萄糖(Khanna等人，2012年)。从子实体中提取的GLPs可以通过免疫调节发挥抗癌作用。各种类型的多糖，分子量为4times;10⁵到1times;10⁶道尔顿(Bishop等人，2015年）已在灵芝的子实体和菌丝中被鉴定出来(Khanna等人，2012年；费雷拉等人，2015年)。GLPs的基本框架包括一个高分子量的beta;-（1→3）-d-葡聚糖，具有（1→6）-beta;-d-葡萄糖基分支(Liu等人，2014年）。多糖的主要成分是甘露糖、鼠李糖、葡萄糖和半乳糖。灵芝葡聚糖可能的重复单位如图1所示(Sone等人，1985年)。

4.2三萜

从灵芝的子实体、孢子和菌丝中已鉴定出200多种三萜(Baby等人，2015年；夏文雅等人，2014年)。灵芝子实体中GTs含量高，GTs种类多样，菌丝中GTs种类较少。在灵芝的非破碎孢子中未检测到GTs(Yu等人，2016年)。所有的三萜都是四环三萜(Xia等人，2014年)。根据官能团和侧链，GTs可分为大麻酸、大麻醇、大麻酮、大麻内酯和大麻醇等化合物(Baby等人，2015年)。灵芝中灵芝三萜类物质的骨骼类型见图2。这些化合物的名称和相应的来源见表1、2、3、4、5、6和7(Baby等人，2015年；夏文雅等人，2014年)。

4.3类固醇

到目前为止，在灵芝中已经发现了20多种甾醇，它们的骨架可以分为麦角甾醇和胆固醇(Baby等人，2015年)。灵芝的类固醇成分总结见表8(Baby等人，2015年)。

4.4其他

蛋白质和多肽

有几种从灵芝中提取的生物活性蛋白已被报道。灵芝8号(LZ-8)是一种由110个氨基酸残基和氨基酸末端乙酰化的多肽(Lin等人，2011年)。灵芝8号的序列和预测的二级结构与免疫球蛋白重链的可变区非常相似。灵芝8号是第一个利用染色质显像和电泳技术从灵芝菌丝提取物中获得的免疫调节蛋白(Ahmad，2018年)。

4.5酶

从灵芝中提取beta;-N-乙酰己氨酸酶、alpha;-1、2-甘露糖苷酶、内源性beta;-1、3-葡聚糖酶、beta;-1、3-葡聚糖酶和谷氨酸蛋白酶，谷氨酸蛋白酶是灵芝提取物中的主要蛋白(Kumakura等人，2019年)。

4.6核苷

灵芝还含有腺苷、胞苷、鸟苷、肌苷、胸苷和尿苷等核苷，以及腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤、胸腺嘧啶和尿嘧啶(Gao等人，2007年)。

4.7氨基酸

在灵芝中发现了18种氨基酸，其中最丰富的氨基酸是亮氨酸，具有较强的降血糖和抗氧化活性(Zhang等人，2018a, 2018b)。

4.8维生素和矿物质

在灵芝中已经报道了几种维生素，如维生素B1、B2、B6、C、D、E和beta;-胡萝卜素。此外，在灵芝中还发现了钙、钠、钾、磷、铁、碳、碳、镁、锌、铬、砷、铜、锰、硅、铝、钴、钼、镍、铅等各种矿物质(Ahmad，2018年)。

5.灵芝的生理活性

现代医学研究表明，灵芝含有多种化合物，具有抗癌(Kao等人，2016年)、降血糖(Yang等人，2018年）、保肝(Zhao等人，2019年）以及抗炎(Hasnat等人，2015年)作用。研究还表明，灵芝具有强大的抗氧化(Lee等人，2016年)、抗黑色素生成(Hsu等人，2016年）、抗衰老(Zeng等人，2017年）和皮肤屏障（(Montalbano，2018年）修复功能。因此，灵芝是开发药物、营养品的重要先导药物。

5.1抗癌作用

据报道，灵芝的GLPs、GTs和提取物对前列腺癌(Kao等人， 2016年)、肺癌 (Chen等人，2016年)、神经胶质瘤 (Wang et al. 2018),、乳腺癌 (Smina等人，2017年)和恶性黑色素瘤(Zheng等人，2018年)等癌症均有抑制作用。抑制这些肿瘤的潜在机制也已经被阐明。

研究了灵芝的威士忌和米酒的提取物对前列腺癌细胞的抑制作用。这些提取物通过抑制细胞周期，诱导细胞凋亡，减少肿瘤进展来发挥其作用(Kao等人，2016年)。灵芝孢子囊破皮后的乙醇提取物通过降低灵芝孢子囊的表达和活性，将灵芝孢子囊的细胞周期阻滞G2/M期，并引发细胞凋亡。它通过抑制蛋白激酶B(Akt)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路，以剂量依赖性的方式抑制人肺癌细胞的存活和迁移（Chen等人，2016年）。

评价GLPs对胶质母细胞瘤模型大鼠免疫系统的抗肿瘤作用。GLPs提高血清白素-2(IL-2)、肿瘤坏死因子-alpha;(TNF-alpha;)和干扰素-gamma;(INF-gamma;)的浓度;提高自然杀伤细胞和T细胞的细胞毒活性;并使树突状细胞功能成熟，从而抑制胶质瘤的生长(Wang等人，2018年)。总三萜通过下调细胞周期蛋白D1、B细胞淋巴瘤-2 (Bcl-2)和B细胞淋巴瘤-特大型(Bcl-xL)水平和上调Bax和caspase-9水平诱导人乳腺腺癌细胞凋亡(Smina等人，2017年）。9,11-脱氢麦角甾醇过氧化物通过参与降低髓系白血病细胞分化蛋白Mcl-1的表达，破坏线粒体膜，释放细胞色素c的过程抑制人恶性黑色素瘤细胞(Zheng等人， 2018年)。

上述研究证实了酒精提取物、总三萜和GLPs具有抗肿瘤活性。GTs通过抑制癌细胞的增殖和转移来抑制细胞毒性。灵芝作为癌症化学预防和化疗方案的补充剂，作为一种辅助治疗，可能有利于各种癌症的治疗和预防。

5.2肝保护

灵芝中的活性成分，如GLPs和GTs等，可作用于免疫系统，有效地表现出肝保护作用，治疗肝损伤。灵芝的肝保护作用已被广泛研究。GLPs可以通过抑制脂质过氧化、提高抗氧化酶活性、抑制细胞凋亡和免疫炎症反应来保护四氯化碳诱导的肝细胞损伤（Liu等人，2015年）。GTs可显著提高培养基中细胞相对活力13.46%，使丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和乳酸脱氢酶水平分别降低51.24%、33.64%和24.07%。GTs通过降低丙二醛水平，增加谷胱甘肽和超氧化物歧化酶(SOD)的含量，对过氧化氢(t-BHP)诱导的氧化损伤具有显著的细胞保护作用（Wu等人，2016年）。灵芝深层发酵通过降低炎症介质的表达来减少乙醇诱导的脂肪性肝炎（Chung等人，2017年）。对小鼠的组织病理学和血清酶的分析表明，灵芝乙醇提取物(GLE)具有重要的肝保护作用。GLE抑制脂质过氧化，提高抗氧化酶活性，抑制凋亡细胞死亡和免疫炎症反应。因此，我们认为GLE可以改善酒精性肝损伤（Zhao等人，2019年）。以往的研究表明，灵芝通过抑制脂质过氧化和降低炎症介质的表达来保护肝细胞免受损伤。

5.3降血糖效应

近年来，人们对灵芝的抗糖尿病成分和降糖机制进行了研究。蛋白酪氨酸磷酸1B(PTP1B)是糖尿病的治疗靶点。从灵芝中提取了一种新的蛋白聚糖，称为复旦-岳阳灵芝(FYGL)。FYGL具有剂量依赖性的降血糖和降血脂作用，并可增加血液胰岛素水平。此外，在胰岛素抵抗小鼠模型中，它抑制PTP1B的过表达，增强胰岛素刺激的糖原合成，降低血糖(Tian等人，2018年)。FYGL可改善线粒体功能障碍所致的2型糖尿病，降低ROS水平(Yang等人， 2019年)。

此外，GLPs可下调肝葡萄糖调节酶的活性和附睾脂肪/BW比值，改善胰岛素抵抗(Xiao等人，2017年)。结果表明，GLPs具有显著的降血糖特性，可能是预防和治疗肥胖和糖尿病的有效膳食食品。

5.4 抗炎作用

炎症是对感染或损伤的一种正常的生理反应，它是宿主防御和组织愈合的一部分(Lee和Choi，2018年)。在机体炎症环境中，TNF-alpha;、IFN-gamma;和IL-4水平的升高可进一步加速真皮层的炎症反应，破坏表皮屏障功能。GLPss58是灵芝子实体的多糖的硫酸形式，可以抑制l-选择素与受体的结合，激活补体系统，阻断TNF-alpha;和INF-gamma;与抗体的结合。GLPss58可以抑制所有l-选择素、补体和细胞因子介导的炎症通路（Zhang等人，2018a，2018b）。此外，GLPs可通过显著抑制TNF-alpha;、IL-1beta;、IL-6、IL-4的分泌来预防小鼠炎症，维持肠道稳态，调节肠道免疫屏障功能（Wei等人，2018年）。GLPs的抗炎作用在敏感皮肤的临床应用中具有重要作用。

5.5对皮肤的影响

灵芝由于其抗衰老、抗生成和增强皮肤屏障的特

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