肌动蛋白：细胞形态和运动的核心参与者外文翻译资料

肌动蛋白：细胞形态和运动的核心参与者

毕设翻译：许鹏，专业班级：生物技术1301，指导老师：张德禄

摘要

蛋白质肌动蛋白形成细丝，为细胞提供机械支持和细胞运动的动力。肌动蛋白存在有助于一些细胞生物过程的实现，例如，感测周围环境变化，膜囊泡内移，细胞在表面上移动，并将细胞一分为二等生命过程。这些细胞的活动是复杂的; 它们依赖于肌动蛋白单体和细丝与许多其他蛋白质的相互作用。本文，我们将综述一下肌动蛋白参与细胞生命活动的关键问题，并尝试回答这些问题。对肌动蛋白参与生命现象的理解，将取决于研究参与生命活动的分子及其分子机制。需要通过比较研究活体细胞的生化反应的定量检测与根据数学模型设计的计算机模拟试验，才能对肌动蛋白参与细胞生命活动产生有意义的见解。

1、引言

地球上的生命是由大约30亿年前的共同祖先的不同演化而产生的。其中~400个基因是编码肌动蛋白的祖先基因（1）。 肌动蛋白及其细菌对应物聚合成细丝（图1），为细胞提供无数优势。细胞内高浓度的肌动蛋白使蛋白质成为地球上最丰富的蛋白质之一。肌动蛋白对大多数细胞的生存至关重要：细丝提供细胞内部机械支持，为细胞内物质的运动提供轨迹和细胞运动的驱动力。许多现代生物物种的原核生物使用不同的肌动蛋白以维持其不对称形状，并能使DNA通过细胞质移动。所有的真核生物基本都有肌动蛋白的基因，大多数动物也都有肌球蛋白的基因，可以与肌动蛋白丝作用而产生运动的动力（2）。在动物细胞中，肌动蛋白丝又是是细胞骨架微管和中间丝的聚合物（图1B）。

20世纪40年代，在肌肉中发现肌动蛋白和肌球蛋白，其中两种蛋白质构成高度规则的长丝状结构，这两种蛋白质构成肌肉细胞总蛋白质的一半以上。对肌肉细胞的开创性研究建立了适用于所有细胞的肌动蛋白组装和功能的一般原则，包括肌球蛋白用于从三磷酸腺苷（ATP）水解产生动力和运动的机制（3）。经过二十年的研究发现，在其他细胞中也发现肌动蛋白和肌球蛋白（4,5），结果显示，肌肉肌动蛋白细丝是常见细胞系统的一个特殊结构。 随后的研究确定了许多调节肌动蛋白的蛋白质，分析了其作用机制，并将蛋白质与细胞过程相关联。

在生理条件下，肌动蛋白单体（图2A）通过螺旋排列的亚单位自发聚合生长而形成稳定的长细丝（图2B）[参见（6）]。聚合开始阶段较为缓慢，主要是因为肌动蛋白的小的低聚物是非常不稳定的，但一旦形成细丝，肌动蛋白就会快速聚合，而且几乎完全聚合。肌动蛋白丝是有极性的，因为肌动蛋白丝中的亚单位都指向相同的方向。长丝的一端生长比另一端快得多。肌动蛋白能结合腺嘌呤核苷酸[ATP或二磷酸腺苷（ADP）]，并且在组装成细丝后不久，肌动蛋白从结合的ATP水解末端磷酸酯并缓慢解离磷酸盐。与这些生物化学反应相关的肌动蛋白亚单位结构的细微变化制备形成ADP-肌动蛋白丝，专门用于调节蛋白的分解。

真核细胞使用gt; 100个辅助蛋白质来维持肌动蛋白单体池，引发聚合，限制肌动蛋白长丝的长度，调节肌动蛋白丝的组装和周转，以及将细丝交联成网络或成束（图2，C至 F）。 形成新的细丝的机理包括在现有细丝一侧生长分支，切断细丝以产生两个新的末端，或从单体起始生长细丝。这些大多数辅助蛋白质的基因在大约10亿年前位于系统发育树上形成的顶部分支，因此变形虫，真菌和动物共享许多运行其肌动蛋白系统的分子机制（2）。 一些物种，如肠寄生虫贾第虫，缺乏肌球蛋白和许多肌动蛋白结合蛋白的基因。这些生物可能在这些基因出现之前已经分化（7），或者它们可能已经失去了这些基因，类似于植物失去了组织纤毛和鞭毛所需的200多种基因（8）。

肌动蛋白丝的聚合驱动真核细胞的变形运动，这是变形虫和动物细胞的特征（图3G）。 肌动蛋白聚合还有助于膜囊泡的内化，以控制细胞膜的组成和细胞与环境的界面。

肌球蛋白运动蛋白与肌动蛋白丝的相互作用（图2G）产生两种类型的运动。 首先，肌球蛋白在肌动蛋白丝之间产生拉力，产生拉动移动细胞后部的收缩（图3G），将细胞分成两部分（图3，D和E），并改变细胞形状以形成组织。 类似的机制会收缩肌肉细胞。 第二，与亚细胞细胞器和蛋白质与RNA的大分子复合物相关的肌球蛋白使这些物质沿着短距离的肌动蛋白丝上移动（图3C）。例如，在发芽的酵母细胞中，肌动蛋白丝线迹是在细胞分裂前将几乎所有的细胞器和分泌囊泡分布到子细胞的。许多其他细胞类型的物质在较长距离上的运动涉及微管及其动力。

2、关于肌动蛋白的几个问题？

首先，研究人员需要一个完整的有关肌动蛋白的知识信息来了解肌动蛋白系统或任何生物系统如何工作。 我们知道肌动蛋白系统的所有组成部件吗？ 尽管我们已经知道不少，但是这个信息还远远不够的。 第二，肌动蛋白的哪些部件与其他部件发生相互作用？ 第三，这个连接部件系统是如何进行整体运作的？ 大多数生物的肌动蛋白系统是如此复杂，使得它们的操作并不直观地显而易见，因此需要建立数学模型和通过模拟实验来将假设与实验观察能够结合起来（9）。

3、依赖于肌动蛋白的生物过程的实例

在分子和生物学之间建立联系可能具有挑战性。一方面，任何细胞过程都依赖于许多不同的蛋白质。另一方面，给定的分子可能将参加许多生命过程，如通过对本文提到的任何蛋白进行PubMed搜索所示。例如，最近的出版材料中提供了cofilin参与癌症、胚胎发育、HIV感染、神经细胞轴突探路、学习和记忆、程序性细胞死亡，阿尔茨海默病、细胞内膜交通、有丝分裂、胞质分裂、紧密连接和免疫的证据，以及T淋巴细胞的反应。在以下每个例子中，参与的分子比我们对系统中了解的这些过程的分子机制或操作过程的理解更加先进。

3.1肌动蛋白丝作为细胞骨架的一部分

形成细胞骨架的蛋白聚合物负责细胞的机械性质和形状，这对其功能通常至关重要。如果人体细胞的膜被溶解掉以释放可溶性成分，那么就会留下细胞骨架聚合物的网状物（图1B）（10）。这些聚合物包括各种比例和几何形状的肌动蛋白丝、微管和中间丝。肌动蛋白丝为变形虫和动物细胞提供机械结构和运动动力。微管负责分离所有真核生物中大颗粒的染色体和长距离运输通道。脊椎动物细胞的中间细丝将提供细胞内韧带和肌腱抵抗机械力。

尽管一些交联蛋白质快速交换，聚合物本身在几秒钟的时间尺度上翻转，但细胞的三种骨架聚合物之间的相互作用增强了细胞骨架，这些特征赋予细胞质有用的性质，例如当变形缓慢时变形快速且有韧性时变硬。即使植物和真菌的细胞，尽管细胞被包围在细胞壁中，如果使用细胞骨架聚合物，可以引导细胞形状的分隔开（11）。 此外，细胞骨架是细胞参与感受来自细胞的外力和细胞周围环境的机械性质的系统的一部分。该系统可以影响细胞功能的各个方面，包括基因表达和细胞分化等细胞功能（12）。

3.2 肌动蛋白参与细胞内吞作用：肌动蛋白丝在芽殖和裂殖酵母中的质膜内化位点内组装（13,14）。 在这些“肌动蛋白贴片”中，细丝从头组装，提供力使细胞膜形成和内化囊泡，然后在空间和时间自我限制的过程中拆解（图3A）。虽然强大的分子和遗传工具已经确定了约30到50个参与组装的蛋白质，但是相关内容还不完整。除了酵母以外，肌动蛋白与许多细胞的内吞有关，与分子竞争者的表现极为相似（15）。

内吞过程开始于多个独立的位点，膜蛋白自发组装以及网格蛋白和衔接蛋白。接下来招募的蛋白质包括WASp家族蛋白质和某些结合和/或激活Arp2 / 3复合物的I类肌球蛋白，其产生新的细丝作为长丝上的分枝（图2E）。 第一根细丝的来源尚不清楚。 封端蛋白限制肌动蛋白长丝的生长，丝细丝与其他蛋白质之间通过fimbrin连接在一起。

尽管这种纤维网单独的组装可以产生足以使膜变形的力，但专门的蛋白质与膜结合以引起曲率变化。随着内吞泡囊移入细胞质，肌动蛋白丝的密度迅速下降，这一过程依赖于细丝切断的蛋白质，可能受到蛋白质Aip1和冠状蛋白（16）的帮助。虽然肌动蛋白斑块是最好表征的肌动蛋白系统之一，但我们对这些反应的理解是有限的，有些显然是矛盾的观察结果，说明我们对该过程知之甚少。

3.3肌动蛋白参与细菌的彗星尾巴形成

细菌入侵真核细胞后，一些细菌会篡夺细胞蛋白质，以组装肌动蛋白细丝的彗尾，通过细胞质推进（图1A和图3，B和F）。 在细菌表面的成核促进蛋白质招募Arp2 / 3复合物以聚合肌动蛋白丝。那些细丝的生长向前推动细菌。在纯化的肌动蛋白，profilin，Arp2 / 3复合物，封端蛋白和切断蛋白质cofilin（17）的溶液中，整个过程可以用珠粒或脂质囊泡表面的细菌成核促进蛋白重构，然后 用计算机模型（18）模拟进行。

3.4 肌动蛋白参与细胞质运动

两个子细胞的物理分离是细胞周期的最后一步（图3，D和E）。 阿米巴，真菌和动物使用肌动蛋白丝和肌球蛋白II的收缩环将其自己夹在之间。 肌球蛋白II聚合成双极细丝，其可以通过将肌动蛋白丝牵拉在一起而产生收缩。 多细胞动物将收缩环机械适应于演化成肌肉的特殊细胞。 进化树另一个分支（包括藻类，植物和纤毛虫）的生物体缺乏肌球蛋白II（2），因此细胞分裂主要依赖于膜融合（植物）或不了解的机制。 值得注意的是，原核生物使用与微管亚基微管蛋白相关的蛋白质来组装一个细丝环，将这些细胞夹在之间，非常像收缩环，但没有运动蛋白质的明显参与（19）。

研究人员开始使用细胞共同分裂的遗传工具箱，也期望阿米巴、真菌和动物使用类似的细胞分裂机制（20），然而，总的原则仍然是不明朗的，可能有两个原因：首先，该过程非常复杂，涉及裂殖酵母中gt; 130种基因的产物，分子标记至少部分由其他较不良好表征的生物共享。 第二，一些细胞比其他细胞更强调细胞的某些特征，因为在过去十几年里，某些细胞因子基因在各种谱系中被添加或丢失。

成功的细胞分裂则取决于：（i）将分裂沟放置在分离的染色体之间的正确位置，（ii）组装，收缩和分解收缩环，和（iii）融合子细胞之间的质膜。在动物细胞中，放置切割沟的信息来自有丝分裂纺锤体，部分来自纺锤体的极点和主轴中心部分，染色体最初聚集在一起。赤道周围的切割位点标记有称为Rho GTP酶（鸟苷三磷酸酶）的活性信号蛋白（21）。将这些GTPase与收缩环的组装相关联的机制仍在研究之中。在裂殖酵母中，来自细胞末端的负信号和来自中心放置的核的阳性信号将收缩环前体称为节点到细胞中间（20）。节点积聚肌球蛋白II以及形成肌动蛋白长丝生长的蛋白质。计算机模拟确定了环的组装的一个假设的可行性：肌球蛋白分子捕获从相邻节点随机生长的肌动蛋白丝，并在10分钟内将节点拉在一起成环（22）。收缩环组件在其他结构（23）中了解不多。

有丝分裂装置分离成两个子核后，收缩环收缩，将细胞膜拉入裂沟。 引人注意的是，收缩环的蛋白质会因其收缩而分散。膜融合能够解决两个子细胞的膜（24）。

3.5 肌动蛋白束参与细胞器的运输

许多，也许所有的真核细胞都使用肌球蛋白动力来沿着肌动蛋白细丝运送细胞器（图3C）。 通过引导细胞壁材料的分泌以从母细胞的质膜上的特定位置生长芽来重复发芽酵母。 在预定的芽部位，分子极性提示活化成形蛋白以使肌动蛋白丝成核。 一个formin仍然与每个快速生长的倒刺末端相关联，以促进伸长（每秒200个亚基），并防止盖帽。 均匀极化的长丝形成用作细胞器（25）运动的轨道的束。 V类肌球蛋白“走”到这些细丝的带刺端（图2G），并将分泌囊泡和细胞内细胞器移动到芽（26）。 原肌球蛋白位于肌动蛋白丝上以稳定束; 它也可能影响肌球蛋白动力的作用。 肌球蛋白V还将支架上的某些mRNA移入内部，以影响细胞的命运和适应性。

裂殖酵母（27）和植物细胞（28）也依赖于成纤维团将均匀极化的肌动蛋白丝组装成用于输送极化生长的材料的轨到道。 在动物细胞和细长的真菌菌丝中，长距离运动主要取决于微管，肌动蛋白丝似乎并未组织成均匀极性的运输束。 然而，肌球蛋白与微管蛋白协调，以沿着肌动蛋白丝（29）短距离移动细胞器。

3.6 肌动蛋白参与细胞的运动

肌动蛋白丝是细胞运动所必需的，这是动物细胞的特征（30）。 例如，免疫系统的细胞迁移到搜索和破坏病原体或癌细胞需要肌动蛋白丝参与。在动物胚胎的发育期间，一些细胞通过在相邻细胞之间变形运动并通过细胞外基质从体内的一个位置移动到另一个位置。癌细胞使用相似的机制扩散进入全身。 例如神经细胞提供细胞迁移和细胞扩展的壮观例子。 注意控制肠道的神经元在发育过程中作为神经嵴细胞迁移较大距离（31），神经细胞长达1米长，发现其目标，人类大脑有150万公里的这种细胞过程。

从其单体亚单位组装肌动蛋白丝足以改变细胞的形状并产生突起，这通常是细胞运动的第一步。 Arp2 / 3复合物组装了连续生长的短枝状分枝肌动蛋白丝（图1C和3B）的稠密网络，如丛林（32）的枝条。 每根丝可以产生微孔力（33），允许细胞的前端以高达约1mm的速度移动（34）。 大多数长丝在生长超过0.5毫米之前被掩盖; 较长的长丝可能在力下发生弯曲。 计算机模拟显示，肌动蛋白动力组件具有自组织到网络的能力（35）。

在前缘之后的短距离处，分支丝的网络在几秒钟内翻转，由更长的无支撑的长丝（34）组成。 Formins是以这种方式帮助改造网络的合理候选者，因为已知formin在称为丝状伪足的薄突起（36）中产生长未分支的肌动蛋白丝。 甲基纤维素和Arp2 / 3复合物的相对贡献难以整理，部分原因是Arp2 / 3复合物对于生存力和非常低浓度的活性至关重要（造成耗尽实验困难）。Arp2 / 3复合物的具体药物抑制剂最近才开始使用（37）。 在细胞运动期间，肌球蛋白与肌动蛋白丝相互作用以拉起细胞的后部，作为肌球蛋白运动蛋白的结构元件。

4、结论

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