鱼类的葡萄糖代谢：综述外文翻译资料

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鱼类的葡萄糖代谢：综述

毕设翻译 生物1301 王宁， 指导老师：张德禄

摘要

人类对鱼类葡萄糖代谢调节的探索始于十九世纪中期，是Stannius和Langerhans两位科学家第一次描述了Brockmann硬骨鱼的葡萄糖代谢。随后在20世纪20年代，由麦克劳德等人发现了胰岛素并且在制成鱼胰岛素结晶不久后，鱼胰岛素或是硬骨鱼体内的胰岛素提取物已开始应用于临床用来治疗人类糖尿病。在20世纪50年代，虽然人类研究发现一些鱼对口服葡萄糖不耐受（参见，Palmer和Ryman 1972），但对于碳水化合物或胰岛素在硬骨鱼体内如何调节生理活动仍然不清楚。本文通过查阅最新的有关鱼类碳水化合物/葡萄糖代谢的相关文献、以及运用最新的分子研究工具来帮助我们更好的了解这项研究，并提出一些建设性的建议。

关键词：葡萄糖代谢；鱼类；葡萄糖；碳水化合物；肝；肌肉；大脑

1.引言

硬骨鱼是所有在水生环境中生活的20,000多个种类的一组具有高度多样化的代表。它有着显著的经济、社会和环境影响，但之前的研究工作主要集中于鲑科和鲤科鱼类。本文就鱼类碳水化合物/葡萄糖代谢在这些模型物种中的调节，包括激素和饮食的调节做一详细的论述。在过去的十年中，分子研究工具已被用于在上述研究中,定位了一些下游组件以便更好地了解碳水化合物所起的作用以及相关的调节路径。葡萄糖代谢仍然是比较有争议的领域，传统观点认为许多鱼类是对于葡萄糖是不耐受的。但是，葡萄糖的使用和储存或许不是在体内起主要作用。况且，并没有实际证据证明食草性和杂食性甚至是肉食性鱼类对于葡萄糖的不耐受，葡萄糖对于特定组织或许有着重要的作用。因此，本文的目的是更新人们对于碳水化合物在鱼体内代谢的认识，将分子研究工具应用到该项研究中及其与饮食摄入量关系的探索。最后，我们期望这项新的研究方向帮助我们更好的了解糖代谢过程。

2.鱼体内的葡萄糖平衡

2.1葡萄糖体内平衡：比较视图

尽管许多观点仍在争论之中，已经有许多关于鱼的葡萄糖调节的研究。虽然不同物种体温有差异，但鱼与其他脊椎动物比较时体温并不能单独解释在血糖中观察到的差异，一些学者已经提出包括鱼的葡萄糖代谢（不同于鸟类和哺乳类）是为了适应长期的食物掠夺的观点。除此之外许多种内或是不同种间的研究揭示了鱼、特别是板鳃类和其他脊椎动物相比血糖水平较低（参见图1）。据报道有着高活跃度的鲣鱼和美国鳗鱼体内的葡萄糖流动速率低于哺乳动物和鸟类。事实上即使哺乳动物喂食高或是低碳水化合物时，其体内的葡萄糖利用率差别不大，因此表明鱼类或是与鱼生活方式类似的冷血动物其葡萄糖利用率普遍较低。

有一个间接的方法可以评估葡萄糖的重要性，可以在不同的生理活动中检测血糖变化的百分比，表1展示的就是这种变化的数据。动物生理状况、生活环境和药理条件的变化使鳟鱼的血糖水平也发生变化，即表明血糖水平的敏感性。与此一致的是，葡萄糖代谢的调节往往是在这些变化之后，也就说明不光对于虹鳟鱼，许多其他鱼类在应对变化时葡萄糖是其重要的调节基质。在葡萄糖耐受测试中血糖大量增加（超过100%）是由于季节性的渗透调节的变化、不同压力的存在和食物的成分（用碳水化合物水产饲料喂养）诱导产生的。显著增加的（50~100%）是由于用不同的激素（皮质醇、胰高血糖素、GLP-1、GH,褪黑素、血清素和CCK等）处理后,或是添加特定的代谢物（2-脱氧-D-葡萄糖或乳酸等）。一般来说，一些处理过程，如食物不足，缺氧和激素处理（包括胰岛素，胰岛素类似物，生长因子-1或是药物二甲双胍）等都会导致鱼体内血糖水平的降低，由此说明，葡萄糖代谢对于鱼体稳定是多么的重要。此外，机体对抗环境变化以维持体内稳态的调节过程远比血糖诱导剂更为行之有效。图2所展示的是鱼类与哺乳动物相比较，应对环境变化时血糖所表现的变化趋势，这种趋势在鳟鱼与哺乳动物之间有明显的异同，因此，动物机体内血糖的基础调节机制对于麻醉（比较了六种不同的方法）表现出保守性。尽管动物机体中调节葡萄糖的主要是胰高血糖素和胰岛素，然而既不是生长素抑制剂也不是胰高血糖素类似物也能在鳟鱼体内遵循着类似哺乳动物的调节模式，这充分说明了为什么鳟鱼和哺乳动物有不同的葡萄糖稳态系统的原因。在另一方面，当在环境压力因素，如缺氧或高饲养密度的影响下鳟鱼比哺乳动物的血糖变化更加明显，这也反映出不同动物对栖息地氧气利用率的差异实质是由驯化条件引起的。造成不同动物体内葡萄糖代谢的其他差异，比如饮食中碳水化合物的利用或者是营养的变化等也都更多反映了在哺乳动物中稳态系统和神经网络的发展。当然，在比较不同物种间，尤其是鱼类和哺乳类之间的葡萄糖代谢问题上，不仅要考虑物种的进化史，而且还要考虑物种对于栖息地的选择和功能的复杂性。

鱼体内与葡萄糖控制相关的内分泌系统不太好理解。有证据表明大西洋鱼体内的葡萄糖刺激胰岛素分泌（Emdin， 1982）和鲑鱼注射链脲佐菌素可导致血糖失控（Plisetskaya和Duan，1994），这些都表明鱼体内确实有活性葡萄糖稳态系统（参见表1;图2）。虽然在一些研究中胰岛素的分泌水平不完全由葡萄糖循环所控制，但已经提出了一些血糖可以有葡萄糖循环所调控的可能性。据报道，葡萄糖能刺激虹鳟鱼分泌生长激素抑制剂，该抑制剂通过抑制胰岛素分泌和胰高血糖素释放来使血糖浓度增加，这是人类糖尿病的常见特征（表格1;图 2）。此外，用生长激素抑制剂处理鳟鱼诱导葡萄糖代谢的结果与在哺乳动物中描述的结果完全相反，在这种情况下，虽然鱼一般可以耐受高血糖，但不表现出哺乳动物典型的糖尿病症状。最近报道高血糖使斑马鱼（Danio rerio）（Gleeson等人2007）和印度鲈鱼（Anabas testudineus）（Barma等人，2006）引发视网膜病变和糖基化血红蛋白的增加。在糖尿病试验组对象中发现，鱼类和哺乳动物都有一个共同的葡萄糖敏感系统。另一个必须考虑的因素是鱼类对于高血糖的自我保护系统是大多数研究的物种都有的，葡萄糖是不能通过鱼的红细胞的（Nikinmaa和Tiihonen 1994; Soengas和Moon 1995; Tse和Young 1990），因此导致糖基化蛋白的形成。 最后，对鱼进行传统的葡萄糖耐受试验，结果变化差异很大（参见图3，图4）。然而，在这项试验中至少是有两个结论的：第一，葡萄糖耐量试验后鱼比哺乳动物的高血糖持续时间更久；第二，杂食性鱼类恢复基础血糖水平比肉食类更快（Legate等人，2001）。

2.2肝脏作为葡萄糖稳态的主要器官：介导中间代谢的“纽带”

肝脏在营养吸收中起关键的中间代谢的调节作用（Klover和Mooney2004; Pilkis和Granner 1992）。在有氧条件下，葡萄糖通过糖酵解，通过三羧酸循环分解和通过呼吸链生成ATP或通过磷酸戊糖途径产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP）的生物合成。过量葡萄糖可以储存为糖原（糖原形成）或转化成脂质（脂质生成）。在缺少食物情况时，由糖原满足身体对葡萄糖的需求（糖原分解）或通过糖异生合成（从乳酸，甘油和一些氨基酸）产生葡萄糖。在糖原消耗时糖原磷酸化酶（GPase）和三种糖原激酶：磷酸烯醇丙酮酸羧激酶，果糖-1,6-二磷酸酶和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）催化糖原中的限速过程，其在许多鱼类的肝脏均有类似的特征（Eneset al。 2009）。因此，葡萄糖储存和葡萄糖生成对于维持葡萄糖体内平衡是非常重要的，并且依赖于糖酵解调节涉及的关键酶的活性和基因表达，脂肪生成和糖异生（Pilkis和Granner 1992）。肝脏中葡萄糖浓度与血液中的葡萄糖浓度之所以能保持平衡是由于存在可以使葡萄糖特异性扩散的称为GLUT2的转运蛋白（Castillo等人，2009; Hall et al., 2006; Krasnov et al., 2001; Terova et al., 2009）。

据报道在不同种类的鱼体内都存在涉及糖酵解中所有的酶。在动物体内也存在好几种称为己糖激酶-IV或葡萄糖激酶（GK）的肝脏特异性己糖激酶作为储存过量葡萄糖的第一步限制性酶。磷酸戊糖途径有多种酶参与，酶同时也参与糖原合成，（参见Polakof等人，2011b; Richard等人，2006），因为磷酸戊糖途径对于NADP的生成是至关重要的，同时也是用来合成代谢的途径。在此值得一提的是，机体内过量葡萄糖通过脂质生成变为脂质的过程需要NADP，这些代谢途径中的每一种酶都能在鱼进食后参与诱导调节体内葡萄糖的平衡，这些在进食后酶诱导的调节活动都是直接通过蛋白质的修饰（磷酸化，乙酰化）而改变蛋白质结构的组件（变构）实现的，再经过细胞定位，并最终实现基因的选择性表达。

2.3胰岛素对肌肉的影响

虽然有关胰岛素对肌肉影响的研究不如对肝脏的多，但在过去10年中也已取得了长足的进步（表2，3）。胰岛素能够上调骨骼肌中mRNA的GLUT1和GLUT4的水平，并刺激GLUT4在膜间转运，从而增加对葡萄糖运输。胰岛素能够诱导印度鲈鱼体内葡萄糖转运，尽管在行星鲶鱼和进食条叶鲶鱼不同，但胰岛素在其它鱼骨骼肌中最一致和重复的功能是增加糖原的合成和存储；有研究发现，在对欧洲鳗鱼和蟾鱼使用药理学剂量的哺乳动物胰的岛素（100IU / kg）处理后，能增加这两种鱼的骨骼肌糖原水平，类似的结果也见于使用生理剂量（2 IU / kg）的鱼胰岛素处理大西洋八目鳗类鱼和欧洲海鲈体内的研究，这些结果均进一步支持了最近的一项研究：研究发现胰岛素可以通过刺激U-¹⁴C-葡萄糖合成糖原后进入分离的虹鳟肌细胞。此外，早期对鲤鱼的研究也显示胰岛素能够预防糖原在红白肌肉中消耗。

但是缺乏关于胰岛素如何在鱼骨骼中进一步影响葡萄糖代谢的研究。例如虹鳟在使用生理剂量的牛胰岛素后无论是投料还是进食都不会改变糖酵解基因或是肌肉的基因下调的改变。胰岛素缺乏在鱼最大组织中引起的反应正如这种组织在用胰岛素处理后进行葡萄糖代谢的能力一样均是未结之谜，这也是接下来需要进一步研究鱼组织葡萄糖代谢的任务之一。

3.结论和观点

我们写这篇综述的目的是提供和更新目前现有的关于碳水化合物/葡萄糖代谢以及其如何在鱼类中进行调节的知识。很明显，其它鱼血糖水平不仅不同于硬骨鱼，而且与其他脊椎动物相比也不同。我们对于在不同种鱼或不同物种之间的血糖水平的区别或是产生基础血糖水平差异的最基本的机制均不能提供生物学意义。如果是进食偏好不同导致的是这些差异（见图5），那么又是什么驱动进化产生这种变化能力？葡萄糖对鱼不同种类的特定组织的起重要供能作用，包括大脑、鳃、红细胞和性腺等。一个需要解决的问题是如何解释在不同鱼的不同组织之间，不同的葡萄糖代谢是如何调节这些差异的，虽然初步研究表明鱼无法控制葡萄糖循环的水平以及其缺乏复杂的内分泌系统来进行血糖调节，就目前来我们不认为这是完全正确的。一个2001年修订的文献（2001年中旬）包含了关于鱼类葡萄糖相关问题的数量和需要解决的葡萄糖代谢的问题以及这次审查讨论的一些进展，但仍留下许多问题。我们总结了其中一些研究出的成果并为未来的研究打开大门。

3.1葡萄糖感受器

如果不将哺乳动物传感系统中大量的组件计算在内，那么我们至少可以认为在鲑鱼中的糖感受系统还是有很多的。在鱼类特别是肉食类鱼中葡萄糖/营养传感起着什么作用呢？这种“葡萄糖传感能力”在虹鳟鱼体内的中央和周边区域已被发现。 然而，在对于鳟鱼特别是非肉食类鱼大脑的关于葡萄糖感受能力的事实仍然需要进一步证实：鳟鱼是遵循此说法还是否呢？ 假定处理肉食性物种的GE /GI神经元又会有何结果呢？具有与其进食偏好相同的物种是否也有GE / GI传感器？ 当处理与精确释放胰腺激素有关的布氏体这样的外周葡萄糖感受器时也会有问题出现。

3.2不同因素对糖代谢的影响

研究发现在许多鱼的组织中都有葡萄糖转运蛋白（GLUT）包括鱼肌肉组织中的胰岛素敏感同源物GLUT4，但肌肉组织对葡萄糖的利用仍然很少。最近的研究（Felip等人2011）发现对于用高碳水化合物饲养的鳟鱼在进食后运动可降低血糖水平；实验条件能否正确评估在高血糖期间各种组织所发挥的作用？第一篇关于肉食类鱼对葡萄糖不耐受的文章在20世纪50年代出发表，但对于关键问题的答案仍然不明确。为什么很多鱼在喂食富含高碳水化合物的饲料后对葡萄糖的使用率仍然不高？对鱼用不同的饲养方式，其代谢差异是什么？这些差异中是否包含包括AMPK和TOR代谢感受器在内的信号通路？在对葡萄糖的使用中其它大量营养素（如脂质和蛋白质）发挥了什么作用呢？正如大多数关于碳水化合物饮食对肝脏影响的研究一样，我们是否可以将这种研究及其观点延伸至其他组织呢？

可以将胰岛中胰腺内分泌细胞的积累作为研究葡萄糖代谢在内分泌系统中的调节和比较不同的葡萄糖代谢（特别是人类）的重要研究模型（Wright， 2002）。不同饲养方式不同物种间的这些细胞又有什么差异呢？氨基酸又是如何与这些信号相互作用的呢（特别是肉食类）？什么影响胰高血糖素和GLPs的分泌？虽然已经发表了很多关于胰岛素的研究，但是是什么机制使得胰岛素调节血糖呢？外周组织特别是脂肪组织对胰岛素功能的贡献是什么呢？此外，胰高血糖素和GLPs的肝外作用仍然需要进一步研究，而生长素抑制剂与其他激素相互作用调节葡萄糖体内平衡也需要更详细的探究。对于肉食类来说生长素抑制剂是否也影响机体对于碳水化合物的利用呢？

过去，人们忽略了GIT对维持体内葡萄糖稳态的作用，但是，今天我们知道几种激素和器官分泌的相关因子对葡萄糖的代谢有关键作用。胃肠道是第一个能维持内系统血糖平衡的器官，

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