黑腹果蝇碳水化合物能量代谢的调节外文翻译资料

黑腹果蝇碳水化合物能量代谢的调节

Jaakko Mattila*，Ville Hietakangas**¹

*German Cancer Research Center (DKFZ), 69120 Heidelberg, Germany and yDepartment of Biosciences and Institute of Biotechnology, University of

00014 Helsinki, Finland

摘要：碳水化合物代谢对细胞能量平衡以及新细胞构建的生物合成至关重要。由于动物营养摄入量随时间波动，并且动物体内的每种细胞类型都具有特定的代谢需求，因此需要精心设计的调节系统来协调时间和空间中的碳水化合物代谢。碳水化合物代谢通过基因调控网络和信号通路进行局部调节，这些通路接收来自营养传感器以及其他途径（如发育信号）的输入。叠加在细胞内在控制上，激素信号传导通过介导组织间信息以维持生物体内稳态。碳水化合物代谢的错误调节是许多人类疾病的原因，例如糖尿病和癌症。最近在黑腹果蝇中的研究发现了新的碳水化合物代谢调节剂，并为以前已知的途径引入了新的生理作用。此外，用于研究碳水化合物代谢相关人类疾病的遗传易处理的果蝇模型为发病机制提供了新的见解。由于相关调节途径的高度保守性，以及分析基因 - 营养相互作用和组织特异性基因功能的巨大可能性，果蝇正在成为碳水化合物代谢研究的重要模型系统。

关键词：代谢；胰岛素；葡萄糖；基因调控；营养传感

前言

碳水化合物代谢对所有生命都至关重要，对生长，繁殖和生物发育有深远的影响。由于多细胞动物会定期进食并经历饥饿时间，因此摄入碳水化合物可能会发生极大的波动。此外，不同的细胞类型和发育阶段具有其自身的代谢需求，其与营养摄入的变化一起构成了对碳水化合物代谢的恒定调节的需要。因此，复杂的监管体系已经发展到整合这些功能。近年来，黑腹果蝇（以下称果蝇）已被越来越多地用于研究碳水化合物代谢的调节，并且围绕该主题出现了新的研究领域。已经获得了对碳水化合物摄入量变化和调节代谢以维持体内平衡的调节途径的新见解。这些包括基因调控网络和信号通路，其在代谢活跃的外周组织中局部起作用，以及通过组织间通信维持生物体内稳态的激素信号。碳水化合物代谢与其他生理过程之间有趣的串扰，如昼夜调节和发育转变，也已被发现。此外，已经建立了强大的果蝇模型来研究碳水化合物代谢相关的人类疾病。果蝇研究提供关于碳水化合物代谢的新见解的成功有其基础在于该模型系统的优势。这些包括高度保护控制碳水化合物代谢的途径，易于使用简单的饮食方案，允许研究基因和个体营养素之间的相互作用，以及强大的遗传工具包，这在研究荷尔蒙的研究中特别有利 组织之间的信号。 在这里，我们强调了果蝇研究碳水化合物能量代谢的最新进展。 为了集中注意力，我们排除了或仅仅触及了一些相关主题，例如味觉反应，摄食行为调节，脂质代谢和生长控制。

第一部分

通过细胞内营养传感对碳水化合物代谢的稳态控制

碳水化合物反应基因调控和信号：

营养摄入的波动对碳水化合物代谢的稳态控制提出了恒定的要求。 这种调节要求细胞能够检测关键碳水化合物衍生的代谢物的水平，从而调节调节途径的活性。 碳水化合物稳态的局部调节的重要层是通过保守的碱性螺旋 - 环 - 螺旋转录因子Mondo和Max样蛋白X（Mlx，Bigmax）的异二聚体通过所谓的细胞内糖感测来介导的（Havula和Hietakangas 2012）。 在果蝇幼虫中，Mondo-Mlx控制了大部分强烈的糖响应基因（Mattila等，2015）。

脊椎动物有两个Mondo旁系同源物，称为MondoA（MLXIP）和ChREBP（碳水化合物反应元件结合蛋白，也称为MondoB，MLXIPL），两者都与Mlx二聚化（Havula和Hietakangas 2012）。对哺乳动物的研究表明，ChREBP / MondoA-M1x的核转位和转录活性是由葡萄糖诱导的。 ChREBP和MondoA的N末端含有所谓的葡萄糖传感模块（GSM），其中包括低葡萄糖抑制结构域（LID）和葡萄糖反应激活保守元件（GRACE），这两者都是葡萄糖传感（Havula和Hietakangas 2012）。已经提出Mondo蛋白的GSM含有保守基序，其类似于代谢酶的葡萄糖-6-磷酸（G-6-P）结合位点。 G-6-P与GSM的结合将阻止由LID施加的GRACE的分子内抑制（McFerrin和Atchley 2012）。然而，关于G-6-P（和可能的其他磷酸化己糖）与MondoA / ChREBP相互作用的直接结构证据仍然缺失。细胞内葡萄糖感应似乎是高度保守的。例如，结构域结构，葡萄糖响应性和与Mlx的异二聚化在果蝇Mondo中是保守的（Li等人2006; Havula和Hietakangas 2012）。此外，Drosophila Mondo包含一个保守的LxxLL核受体盒特征，这可能允许Mondo与核受体相互作用（McFerrin和Atchley 2012）。在哺乳动物中，ChREBP的活性通过翻译后修饰进一步调节，如磷酸化和O-GlcNAc（N-乙酰葡糖胺）修饰，但这些修饰在果蝇中的作用仍不清楚[Havula和Hietakangas（2012）综述] 。

细胞内糖传感的生理重要性反映在以下事实中：Mondo-Mlx缺乏的果蝇幼虫对含有高水平蔗糖，葡萄糖或果糖的任何饮食都显示出杀伤力（Havula等，2013）。 mlx突变体的糖不耐受表现在生理学相关的膳食糖范围内，因为mlx突变体不能在天然富含糖的红葡萄上发育。有趣的是，缺乏ChREBP的小鼠在富含简单碳水化合物的饮食中也显示存活受损（Iizuka等，2004）。在果蝇幼虫中，Mondo和Mlx在脂肪体，肠和Malpighian小管中表现出最高的表达水平（Havula等，2013）。此外，两种基因在摄食时都会上调（Zinke等，2002; Mattila等，2015）。可以通过脂肪特异性转基因表达来拯救mlx突变体的糖不耐受表型。除糖耐量外，Mondo-Mlx还影响摄食行为;在肥胖体内敲除Mondo会减少（Sassu等人，2012），而神经元击倒会增加摄食量（Docherty等人，2015）。然而，Mondo-Mlx如何控制果蝇摄食行为的潜在机制仍然未知。

Mondo-Mlx通过与所谓的碳水化合物反应元件（ChoRE）结合来调节其靶基因，所述碳水化合物反应元件由五个完整的E-box组成，由五个基因组成并且在果蝇中保存良好（Shih等人1995; Jeong等人2011; Bartok等人） al.2015; Mattila et al.2015）。除了直接调节代谢靶基因外，Mondo-Mlx还控制其他转录因子的表达，即Cabut和Sugarbabe（Bartok等，2015; Mattila等，2015）（图1）。 Cabut是哺乳动物Kruuml;ppel样因子10和11的直系同源物，是具有许多生理作用的转录抑制因子，包括生长控制以及发育，代谢和昼夜调节（Rodriguez 2011; Bartok等人2015; Ruiz-Romero et al.2015）。 Mondo-Mlx直接与cabut基因的启动子结合，并且在mlx突变体中cabut表达被强烈下调（Havula等人2013; Bartok等人2015）。虽然Cabut对于发育至关重要，但Cabut的部分敲除允许幼虫在低糖饮食中发育，尽管幼虫变得不耐糖。 Sugarbabe也是Mondo-Mlx的直接目标（Mattila等人，2015）。它是哺乳动物Gli相似转录因子的同源物，长期以来一直被认为是果蝇中最强的糖响应基因之一（Zinke等，2002）。除转录控制外，Sugarbabe还受营养依赖性miRNA miR-14的调控（Varghese等，2010）。尽管糖含量低于mlx突变体，但Sugarbabe缺乏的幼虫对高糖饮食显示出一些不耐受性（Mattila等，2015）。

除转录因子外，Mondo-Mlx还控制其他类型的调节蛋白，包括蛋白激酶SIK3（盐诱导型激酶3）。 SIK3属于AMP活化蛋白激酶（AMPK）相关激酶家族，并且最近涉及胰岛素和胰高血糖素信号传导下游的代谢调节（Wang等人2011; Choi等人2015; Hirabayashi和Cagan 2015）。因此，SIK3整合来自细胞内糖传感和激素控制的信号。 SIK3-null突变体最初被鉴定为幼虫致死，但最近的数据显示，在低糖饮食中，一些蛹出现，表明SIK3功能丧失导致显着的糖不耐受（Wang等人2011; Teesalu等人。 2017年）。 Mondo-Mlx对细胞内葡萄糖的感知也与代谢的全身控制相结合。即，糖诱导的转化生长因子b（TGF-beta;）/激活素配体Dawdle（Daw）是Mondo-Mlx的直接靶标。 Daw通过Babo受体和转录因子SMAD2 / Smox发出信号，并在幼虫的几个外周组织中表达，在脂肪体中表现出最高的表达水平（Mattila等人2015; Upadhyay等人2017）。与在Mondo-Mlx下游起作用的其他调节基因相似，dawdle对糖耐受性至关重要（Ghosh和OConnor 2014; Mattila等2015）。有趣的是，Daw和Sugarbabe属于一种共同的调节途径，因为Daw及其下游效应物SMAD2 / Smox的耗竭阻止了糖摄食时糖的完全激活（Mattila等，2015）。 Daw依赖性激活素信号传导如何与Mondo-Mlx合作控制Sugarbabe表达是未来研究中一个有趣的问题。有关TGF-beta;/激活素信号传导的更详细描述将在本综述的后面部分介绍。

与Mondo-Mlx及其下游目标一起，其他调节基因已被证明对糖耐受至关重要。 其中之一是保守的核受体HNF4（肝细胞核因子4），其可以响应长链脂肪酸而被激活（Palanker等人，2009）（图1）。 HNF4的突变体显示出正常的幼虫发育，但它们不能在标准实验室食物上生长。

图1 细胞内糖反应基因调控网络。糖响应基因表达的主要调节因子是异二聚体bHLH-Zip转录因子Mondo和Mlx。 Mondo-Mlx在调节基因表达程序中具有直接作用，基因表达程序在葡萄糖和脂肪酸代谢中是必不可少的。此外，Mondo-Mlx激活第二层转录调节因子的转录，包括Sugarbabe和Cabut以及其他调节蛋白，如蛋白激酶SIK3。同时，葡萄糖通过分别产生脂肪酸和NAD ，转录因子HNF4和脱乙酰酶Sirt1间接调节。由Mondo-Mlx和HNF4调节的转录组部分重叠。然而，这些因素如何相互作用尚不清楚。 bHLH，碱性螺旋-环-螺旋; FA，脂肪酸; HNF4，肝细胞核因子4; Mlx，Max样蛋白X; NAD ，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸; NADPH，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸; OXPHOS，氧化磷酸化; PPP，戊糖磷酸途径; SIK3，盐诱导型激酶3; Sirt1，Sirtuin 1; TCA，三羧酸循环。

然而，减少膳食糖可以拯救大多数突变体进入成年期。 因此，HNF4突变体的糖不耐受性表现出比Mondo-Mlx缺陷型动物更晚的阶段（Barry和Thummel 2016）。 与mlx突变体相似，HNF4突变体也显示出高度升高的循环葡萄糖和海藻糖水平，并且循环葡萄糖对饮食的糖含量反应强烈。 HNF4维持脂肪体和胰岛素生成细胞（IPC）中的葡萄糖稳态。 考虑到哺乳动物中ChREBP和HNF4之间的协同作用（Adamson等，2006），以及Drosophila Mondo中保守的核受体盒（McFerrin和Atchley，2012），有必要研究HNF4和Mondo-Mlx在果蝇中的可能相互作用。

另一种对碳水化合物稳态至关重要的营养传感器是NAD 依赖性脱乙酰酶Sirtuin 1（Sirt1，Sir2）。成人脂肪体中Sirt1的丧失导致高血糖，肥胖和胰岛素抵抗，这些都是年龄渐进的（Banerjee等人2012; Palu和Thummel 2016）。通过控制全身游离脂肪酸水平和胰岛素信号传导，Sirt1的脂肪体特异性活性进一步反映在其他组织中，例如通过影响肌肉中的线粒体功能（Banerjee等人2013）。与成人相似，脂肪体Sirt1负调节幼虫中的甘油三酯积累（Reis等人，2010）。有趣的是，Sirt1突变体与HNF4突变体共享许多表型特征，并显示出一组重叠基因的失调（Palu和Thummel 2016）。此外，Sirt1突变体显示HNF4表达的年龄渐进性降低以及HNF4乙酰化增加，表明Sirt1通过脱乙酰化维持HNF4稳定性（Palu和Thummel 2016）。由于Sirt1活性取决于辅因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD ）的可用性，其依赖于碳水化合物代谢，可以想象葡萄糖依赖性细胞代谢状态反映在HNF4通过Sirt1的调节中（图1）。

O-GlcNAcylation，碳水化合物代谢和信号传导之间的联系：除了通过Mondo-M1x直接检测葡萄糖外，细胞还进化出额外的机制，将细胞内代谢状态的信息传递给细胞生理学的调节。一种这样的机制是通过O-连接的GlcNAcylation对蛋白质进行翻译后修饰，其中含氮核苷酸糖GlcNAc可逆地添加到丝氨酸和/或苏氨酸残基，改变靶蛋白活性，稳定性，特异性或定位。已显示蛋白质O-GlcNAcylation靶向几种对细胞能量和生长很重要的关键调节剂。这些包括，例如，c-Myc，p53，钙/钙调蛋白依赖性激酶IV（CamKIV），酪蛋白激酶2（CK2），AMPK，cAMP反应元件结合蛋白（CREB），Forkhead box亚组O（FOXO1），和AKT [Hardivilleacute;和Hart评论（2014）]。因此，大量数据表明，失调的O-连接GlcNAcylation与代谢紊乱

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