C2对称的双环[2.2.2]辛二烯作为手性配体：在铑催化的N-甲苯磺胺的不对称芳基化反应中的高性能外文翻译资料

C₂对称的双环[2.2.2]辛二烯作为手性配体：在铑催化的N-甲苯磺胺的不对称芳基化反应中的高性能

原文作者 Norihito Tokunaga, Yusuke Otomaru, Kazuhiro Okamoto, Kazuhito Ueyama, Ryo Shintani, and Tamio Hayashi* 单位 Department of Chemistry, Graduate School of Science, Kyoto UniVersity, Sakyo, Kyoto 606-8502, Japan

摘要：通过使用新的C₂对称二烯配体（1R，4R）-2,5-二苯基双环[2.2.2] octa-2,5-二烯（Ph-bod *），用于铑催化的N-甲苯磺酰基亚胺与芳基硼氧烷的不对称芳基化,实现了具有高对映选择性（95-99％ee）的二芳基甲胺的不对称合成。

关键词：手性二芳基甲胺；铑催化；手性双烯配体；不对称反应

手性二烯配体的最新进展为催化不对称反应的新研究领域打开了大门。¹我们在2003年报道的C ₂对称双环[2.2.1]庚二烯（nbd *），²是高对映选择性手性配体，用于铑催化的不对称加成有机硼酸到alpha;，beta;-不饱和酮和富马酸和马来酸化合物。³最近，Carreira报告了C ₁对称的双环[2.2.2]辛二烯及其在铱催化的碳酸烯丙酯动力学拆分中的成功应用。⁴我们继续研究新的手性二烯配体的制备及其在催化不对称反应中的应用。在这里，我们希望报告我们的新型C ₂对称双环[2.2.2]辛二烯（bod *），它在手性磷配体上的对映选择性和催化活性方面均明显优于手性磷配体，在铑催化的N-甲苯磺酰基芳胺生成二芳基甲胺的芳基化反应中。

如方案₁所示，通向C ₂对称的双环[2.2.2]辛二烯的合成途径很简单。对映体纯的(1R,4R)-bicyclo[2.2.2]octa-2,5-dione ((R,R)-1)是⁵通过外消旋二酮1的光学拆分通过（R）-5-（1-苯乙基）半恶嗪的二腙的部分重结晶而获得。⁶用过量的LDA和N-（2-吡啶基）三氟甲酰亚胺，然后交叉偶联（R，R）-三氟甲磺酸2在PdCl2（dppf）存在下⁷用PhCH₂MgBr和PhMgBr作为催化剂得到2,5-二取代的（1R，4R）-双环[2.2.2]-辛二烯（R，R）-Bn-bod *和（R，R）-Ph-bod *。⁸应该注意的是，2,5-二苯基二烯Ph-bod *是稳定的化合物，而其[2.2.1]（nbd）类似物在光下容易在空气中分解。

方案一：

^a试剂和条件：（a）（i）LDA / THF，-78°C；（ii）Tf ₂ Npy-2，-78℃→室温。产率＝ 70％。（b）RMgBr，PdCl ₂（dppf）（1mol％），Et ₂ O回流，对于R ＝ PhCH ₂，产率＝ 59％。对于R ＝ Ph，产率＝ 78％。

由于其在生物活性中的重要性，通过催化不对称芳基化反应^9,10进行的不对称合成二芳基甲胺已引起越来越多的关注。¹¹然而，尚未报到对映体选择性高达95％的苯基（4-氯苯基）甲胺的不对称合成，这是一个是盐酸西替利嗪的潜在关键中间体。为此做了很多努力，例如，通过空间调节芳基芳烃的芳烃磺酰胺中的芳基。

发现通过使用手性二烯配体（R，R）-Ph-bod *使4-氯苯甲醛N-甲苯磺酰亚胺3a与苯基环硼氧烷（4m）反应，容易达到高达98％的对映选择性。¹²因此，由[RhCl（C ₂ H ₄）] ₂ ] ₂（3 mol％Rh），Ph-bod *（相对于Rh为1.1当量）和KOH水溶液（20 mol％）生成的铑催化剂¹³。将二恶烷加入亚胺3a和环硼氧烷4m（相对于3a为 1.2当量）的溶液中，在二恶烷中的溶液，将混合物在60°C加热6小时。在硅胶色谱上纯化，得到96％收率的苯基（4-氯苯基）甲胺甲苯磺酰胺5am，通过手性固定相色谱柱的HPLC分析，对映体纯度为98％ee（表1中的条目1）。在HMPA 中用SmI₂对甲苯磺酰胺5am进行脱保护，以64％的收率得到游离胺（S）-苯基（4-氯苯基）甲胺，与14％的二苯甲胺混合（未优化）。对映选择性仍然很高，但苄基二取代的二烯配体Bn-bod *和Bn-nbd *的对映选择性仍然较低，分别在94％和92％ee时获得了甲苯磺酰胺5am的高收率（条目2和3）。相反，（R）-binap是一种手性双膦配体，已成功用于铑催化的不对称1,4-加成至缺电子的烯烃中，就其对映体选择性和催化活性而言，¹⁴都是较差的配体。目前的芳基化反应¹⁵（条目4）。用segphos¹⁶和亚磷酰胺¹⁷作为配体也观察到低效率（条目5和6）。

表一：铑催化的亚胺3的不对称芳构化与芳基硼酸4^a

^a反应温度60℃，在二恶烷中反应时间6小时，与20mol％KOH的溶剂中的1.2当量的环硼氧烷4，1当量（相对于硼）的H ₂ O，和3mol％由[RhCl（C ₂ H ₄）₂] ₂和手性配体产生的催化剂进行反应。^bthinsp;通过硅胶上的柱色谱法（己烷/乙酸乙酯＝ 2/1）分离出产量。^Cthinsp;通过HPLC分析使用手性固定相柱确定（CHIRALCEL OD-H：己烷/ 2-丙醇= 80/20 的5am, 5bm, 5cm, 5dm, 5em, 5fm, 5hn, 5ho, 5hp, and 5cn; 己烷/ 2-丙醇= 90/10的5gm）。^d通过转化成已知的游离胺（S）-苯基（4-氯苯基）甲胺来确定5am的 thinsp;绝对构型。通过考虑立体化学反应途径来分配其他胺的构型。

用手性二烯配体，特别是Ph-bod *观察到的高对映选择性表明，由二烯的2-和5-位上的两个苯基所带来的手性识别能力相当高，并且对于N-甲苯磺酰基芳烃比由宾纳普代表的螯合双膦配体上的四个苯基¹⁸的正面和背面取向所带来的能力高。通过（R，R）-二烯获得的芳基化产物5am的S构型通过亚胺3a与具有其si面（逆时针）的铑的配位而合理化。¹⁹由于二烯配体上的两个苯基都引起空间位阻，因此与另一面的配位不利得多（方案3）。

方案二：

方案三：

目前，使用Ph-bod *作为手性配体的铑催化的不对称芳基化的范围限于芳基衍生的亚胺，但耐受一定范围的官能团。在苯基的4位上被三氟甲基（3b），甲氧基（3c）和二甲基氨基（3d）取代的芳族亚胺的苯甲酰化反应可得到高收率的芳基（苯基）甲胺（S）-5的相应磺酰胺，收率超过95对映选择性％（表1中的7-9项）。在亚胺3e，3f和3g的苯基化反应中也观察到高对映选择性（98-99％ee），分别衍生自2-甲氧基苯甲醛，1-萘醛和2-呋喃醛（条目10-12）。苯甲醛亚胺3h与取代苯基的不对称芳基化反应也成功地使用了芳基硼氧烷，其中芳基为4-氯（4n），4-甲氧基（4o）和2-甲基（4p）苯基（条目13-15）。两个芳基都为取代苯基的二芳基甲胺也可以通过取代芳基亚胺和取代芳基环硼氧烷的组合来制备。在条目16中给出了给出具有99％对映选择性的（R）-4-氯苯基（4-甲氧基苯基）甲胺（5cn）的一个实例。

综上所述，通过使用C ₂对称的二烯配体Ph-bod *，首次实现了铑对N-甲苯磺酰基亚胺的不对称芳基化反应，首次实现了高对映体选择性（95-99％ee）的二芳基甲胺的不对称合成。

外文文献出处：

(1) For a short review: Glorius, F. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 3364.

(2) Hayashi, T.; Ueyama, K.; Tokunaga, N.; Yoshida, K. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125,11508.

(3) Shintani, R.; Ueyama, K.; Yamada, I.; Hayashi, T. Org. Lett. 2004, 6,3425.

(4) Fischer, C.; Defieber, C.; Suzuki, T.; Carreira, E. M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 1628.

(5) Some other methods for the optical resolution have been reported: (a)Hill, R. K.; Morton, G. H.; Peterson, J. R.; Walsh, J. A.; Paquette, L. A. J. Org. Chem. 1985, 50, 5528. (b) Naemura, K.; Takahashi, N.; Tanaka, S.; Ida, H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1992, 2337. (c) Kinoshita, T.;Haga, K.; Ikai, K.; Takeuchi, K.; Okamoto, K. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 4057. (d) Almqvist, F.; Ekman, N.; Frejd, T. J. Org. Chem. 1996, 61, 3794 and references therein.

(6) Optical resolution of ketones using (R)-5-(1-phenylethyl)semioxamazide has been reported: Leonard, N. L.; Boyer, J. H. J. Org. Chem. 1950, 15, 42.

(7) Hayashi, T.; Konishi, M.; Kobori, Y.; Kumada, M.; Higuchi, T.; Hirotsu, K. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 158.

(8) (R,R)-Bn-bod*: [R]20D 86 (c 0.71, CHCl3). (R,R)-Ph-bod*: [R]20D -30(c 0.72, CHCl3).

(9) Rhodium-catalyzed arylation. (a) With arylstannane: Hayashi, T.; Ishigedani, M. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 976. (b) With arylboro

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