亚胺对映选择性加氢合成手性二芳基甲胺外文翻译资料

亚胺对映选择性加氢合成手性二芳基甲胺

Duanyang Kong, Meina Li, Guofu Zi, Guohua Hou,* and Yong He*

摘要：首先通过使用具有手性f-spiroPhos配体的铱催化剂，实现了在温和条件下N-取代的二芳基甲亚胺的对映选择性氢化。该方法可以有效地获得多种手性二芳基甲胺及其衍生物的不对称合成方法，它们具有出色的对映选择性（高达99.4％ee）和高周转率（TON高达4000）。

关键词：配体立体选择性对映选择性合成催化剂类

绪论：

手性二芳基甲胺是极其重要的组成部分，广泛存在于多种天然产物，药物和生物活性化合物中（图1）。结果，手性二芳基甲胺的合成引起了化学家的相当大的关注，并且已经开发了包括拆分外消旋体，将有机金属试剂不对称地添加至亚胺以及对映选择性转移氢化的几种方法。（2-5）

尽管已经开发了许多手性过渡金属催化剂，有机催化剂和生物催化剂，并且在芳基烷基亚胺的不对称加氢和羰基化合物的还原胺化（6c，7）中表现出高对映选择性，令人惊讶的是，到目前为止没有有效的二芳基甲亚胺不对称加氢催化剂。以下障碍可能阻碍了将其用作不对称氢化反应的底物的尝试：Z / E的相互转化亚胺的异构体导致对映选择性降低；底物和产物与催化剂的不稳定性和强配位导致失活和加氢受阻；对于大多数手性催化剂，很难在立体中心处区分两个空间相似的芳基。Zhang和他的同事报道了带有单齿亚磷酰胺配体的铱配合物催化的二苯甲酮NH亚胺盐的不对称氢化。尽管具有包括无保护基团和高对映选择性的优点，但邻位氢化-取代的底物显示出低效率，并且需要非常高的催化剂负载量（5mol％，TON ＝ 20）以实现完全转化和良好的对映选择性。此外，对于没有或具有较小邻位取代基（例如2-F）的底物，该催化剂体系效率低下，对映选择性差。作为手性二芳基甲胺的最有效和最直接的方法之一，带有或不带有N-保护基的二芳基甲亚胺的不对称氢化仍然是一个巨大的挑战。因此，迫切需要开发用于这种底物不对称氢化的新型高效催化剂，并且在不对称合成中具有重要意义。

最近，我们证明手性二茂铁基配体f-spiroPhos包含1,1-spirbibiindane支架是Rh / Ir催化的不对称氢化的有效配体。这些令人鼓舞的结果促使我们研究这类具有挑战性的二芳基甲亚胺的不对称氢化反应。我们在本文中报道了铱/ f-spiroPhos配合物催化的这些底物的不对称氢化，该化合物具有出色的对映选择性（高达99.4％ee）和高周转率（TON高达4000），代表了这类底物的最佳结果。

结果和讨论：

我们的初步研究开始于在40°C 下于80 2 H CH 2 Cl 2中于80 at H的H 2下，以0.5 mol％[Ir（COD）Cl]原位生成的铱催化剂氢化2-甲基二苯甲酮亚胺1a作为模型底物。2和一系列2.2 mol％的磷配体。对手性配体的评估表明，f-spiroPhos是最有前途的，对映选择性达到96％ee（表1，条目7）。二膦酸酯配体1和（S，S）-f-Binaphane也具有中等至良好的对映选择性（分别为75％ee和91％ee），并具有完全转化率（条目5–6），而（S，R）-DuanPhos和（R）-JosiPhos-1仅表现出较差的活性和对映选择性（条目3-4）。除CH 2 Cl 2以外，1,4-二恶烷也是合适的，并提供增加的对映选择性（98％ee，条目13）。尽管在THF和DME溶剂中达到了相当的对映选择性，但转化不完全（条目10-11）。较低的H 2压力（30 atm H 2）导致转化率略有下降，但对映选择性保持不变（条目13）。令我们高兴的是，将反应温度提高到60°C，可在30 atm的H 2下完全转化 反应时间（12 h）短得多，而对映选择性没有任何下降（条目14）。

尽管在邻位取代的亚胺的氢化中获得了优异的结果，但对于没有邻位取代基的底物，仍观察到较差的对映选择性（12），这可能归因于底物的Z / E异构体的存在。在带有间位或对位取代基的底物的合成中，我们发现这些底物是以Z / E异构体的混合物形式获得的，并且在氢化过程中比例没有变化。尽管我们尝试分离出其中的任何异构体，但仍获得了比例保持不变的混合物。这些结果表明Z / E的快速相互转换亚胺异构体导致分离困难。然而，幸运的是，在亚胺底物中引入邻位取代基可以防止异构化，并且这类邻位取代的亚胺可以制备为单一异构体。因此，可以通过相应的2-Cl或2-Br底物的对映选择性氢化，随后对该氢化产物进行脱卤来获得具有优异ee值的所需产物。例如，将含有2-Cl取代基的底物1i氢化以产生具有97％ee的2i，然后将其在K 2 CO 3存在下通过Pd / C催化脱卤，得到所需的3-Me产物保持对映选择性的3a。这样，间位和对位取代的二芳基甲胺3b - 3e可以很容易地以高收率和优异的对映选择性（高达ee的98％）提供。

更显着地，氢化可以以克级完成，催化剂负载低得多。使用0.025mol％的Ir-（R，R）-f-spiroPhos催化剂，成功地进行了底物1a的氢化，定量地提供了所需的产物，而没有对映选择性的任何侵蚀。这些结果表明，该催化剂对这些二芳基甲亚胺的不对称氢化非常有效，据我们所知，它的最高周转率（TON）接近4000，代表了迄今为止这类底物的最高周转率（方法2）。

方法2. 在较低催化剂负载下1a的不对称氢化

最后，该方法可用于合成手性二芳基甲胺和一些重要的药物（方法3），例如组胺H1受体拮抗剂左西替利嗪。（3a，13）用ICH2COOC2H5处理氢化产物3e，得到化合物4，其可以容易地转化为左西替利嗪。（14）的自由的手性二芳基甲胺 5也可以通过除去与保持的对映选择性得到Ntilde;取代的酯基团。

方法3.左西替利嗪和二芳基甲胺的不对称合成

实验部分：

基础信息

所有对空气或湿气敏感的反应和操作均使用标准Schlenk技术并在充氮手套箱中进行。从二苯甲酮酮基钠中蒸馏出DME，THF，二恶烷和甲苯。从氢化钙中蒸馏出CH2Cl2。从镁中蒸馏出无水MeOH。1 H NMR光谱在400MHz光谱仪上记录。在100 MHz下获得13 C NMR（质子去耦）光谱。CDC13是用于NMR分析的溶剂，以TMS作为内标。化学位移报道高场对于TMS（0.00 ppm的）为11 H NMR。数据表示如下：化学位移，积分，多重性（s =单重态，d =双重态，dd =双重态的两倍，t =三重态，q =四重态，m =多重态）和偶合常数（J），单位为赫兹（Hz）。使用旋光仪确定旋光度。HRMS数据用APCI或ESI在质谱仪上记录。

底物的制备和分析数据1

在50mL的圆底烧瓶中装入二苯甲酮亚胺（5.0mmol），盐酸甘氨酸酯（6.0mmol）和CH 2 Cl 2（10.0mL）。将乳白色混合物在氩气气氛下于rt–40°C搅拌直至TLC未检测到起始原料。过滤白色不溶物，将滤液减压浓缩。残余物通过快速色谱纯化（PE / EA / CH 2 Cl 2＝ 10/1/1至20/1/1），得到1，为浅黄色油。

加氢通用程序及产品分析数据2

通过在室温下将[Ir（COD）Cl] 2与（R，R）-f-spiroPhos以1：1.1摩尔比的Ir /（R，R）-f-spiroPhos在二恶烷中混合制备储备溶液。在充氮手套箱中放置20分钟。通过注射器将等分试样的催化剂溶液（1.0mL，0.001mmol）转移到装有不同底物（每种为0.1mmol）的二恶烷（2.0mL）溶液中的小瓶中。然后将小瓶放入钢制高压釜中。用H 2代替惰性气氛，并将反应混合物在H 2下搅拌（30 atm）在60°C下。缓慢而小心地释放氢气。将溶液浓缩并通过硅胶短柱以除去金属络合物，得到产物，为浅黄色油。通过手性固定相上的HPLC分析确定所有产物的ee值。

化合物3的合成方法

在25 mL圆底烧瓶中装入化合物2（0.5 mmol），MeOH（5 mL），K 2 CO 3（0.5或1.0 mmol）和10％Pd / C（10 mg）。将反应容器用氢气吹扫三次，然后将混合物在大气压氢气下（使用氢气球）在室温或0℃下搅拌直至通过TLC未检测到起始原料。过滤催化剂，并将滤液减压浓缩。残余物通过快速色谱纯化，得到3，为黄色油。

化合物4的合成方法

将3e（1.0 mmol），ICH 2 CO 2 C 2 H 5（1.1 mmol）和K 2 CO 3（1.0 mmol）在DMF（5.0 mL）中的混合物在80–90°C加热。搅拌混合物直到通过TLC未检测到起始原料，然后真空浓缩。残余物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经NaSO 4干燥，并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化，得到黄色油状的4（316mg）。产率84％；95％ee; [alpha;] D 20 = -17.8（c = 0.5，CH 2 Cl 2）; HPLC条件：Lux 5u C-1（250mmtimes;4.60mm），ipa / hex ＝ 20∶80，1.0mL / min，254nm。t A = 5.9分钟（次要），t B = 6.8分钟（主要）。1 H核磁共振（CDCl 3，400兆赫）delta;：7.28-7.04（M，9H），5.20（S，1H），3.99-3.94（M，2H），3.50（S，3H），3.41-3.38（M， 4H），1.09–1.05（m，3H）。13 C {1 1个 H} NMR（CDCL 3，100兆赫）delta;：172.4，171.9，142.1，141.5，133.5，129.9，129.4，129.3，128.6，128.1，60.9，52.5，52.4，52.0，14.7。C 20 H 23 NO 4 Cl [M H ]的TOF-HRMS计算值：376.1310，发现值376.1313。

化合物5的合成方法

在氮气下，在0℃下，将2a或3e（0.18 mmol）的无水THF（5.0 mL）溶液添加到LiAlH 4（1.05 mmol）的无水THF（10 mL）溶液中。将混合物在0℃下搅拌直至通过TLC观察到完全形成相应的氨基醇。通过小心地逐滴加入水（2.0mL）使反应混合物分解，并将产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经Na 2 SO 4干燥，浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到相应的氨基醇。将乙酸铅（0.148mmol）加入到相应的氨基醇（0.124mmol），CH 2 Cl 2的溶液中。（0.5毫升）和MeOH（0.5毫升）在0°C下。将混合物在0℃下搅拌30分钟。加入羟胺盐酸盐（1.24mmol），并将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后真空浓缩。将残余物悬浮在CH 2 Cl 2中，然后过滤沉淀。滤液用1N HCl萃取。合并的水层用Et 2 O 洗涤，用20％NaOH处理直至pH 14，并用Et 2 O 萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO 4干燥，浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到5。作为黄色油。

氘代反应实验

在50mL的圆底烧瓶中装入二苯甲酮亚胺（5.0mmol），其由d 5 -PhBr和2-甲基苄腈，甘氨酸酯盐酸盐（6.0mmol）和CH 2 Cl 2（10.0mL）合成。将乳白色混合物在氩气气氛下于rt–40°C搅拌直至TLC未检测到起始原料。过滤白色不溶物，将滤液减压浓缩。残余物通过快速色谱纯化，以提供氘标记底物。根据底物1的氢化，在最优化的反应条件下进行该氘标记底物的氢化步骤。

结论：

总之，通过使用具有手性f-spiroPhos配体的铱催化剂，首先在温和条件下实现了N-取代的二芳基甲亚胺的对映选择性氢化。该反应提供了具有优异对映选择性（高达99.4％ee）和高周转数（高达4000）的各种手性二芳基二甲胺的不对称合成的有效途径。

参考文献

1.(a)Nugent,T.C.Chiral Amine Synthesis:Methods,Developments and Applications; Wiley-VCH:Weinheim,Germany,2010.

(b)Stereoselective Formation of Amines;Li,W.,Zhang,X.,Eds.;In Topics in Current Chemistry;Springer:Berlin,Heidelberg,2014;Vol.343.

(c)Naito,R.;Yonetoku,Y.;Okamoto,Y.;Toyoshima,A.;Ikeda,K.;Takeuchi,M.J.Med.Chem. 2005,48,6597.

(d)He,S.;Xiao,J.;Dulcey,A.E.;Lin,B.;Rolt,A.;Hu,Z.;Hu,X.;Wang,A.Q.;Xu,X.;Southall,N.; Ferrer,M.;Zheng,W.;Liang,T.J.;Marugan,J.J

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