液滴作为微反应器快速合成酮肟和酰胺的研究

原文作者 Wenwen Zhang 单位 杭州师范大学材料与化工学院

摘要：酰胺键形成反应是有机化学中最重要的转化之一。贝克曼重排是酮肟生产仲酰胺的普遍方法之一。本文通过微液滴反应器首次快速合成了酮肟和酰胺。研究发现许多因素会影响产率，例如微滴产生装置、温度、催化剂和反应物浓度。通过使用同轴流动装置和磺酰氯化合物作为催化剂，并在微液滴中加热至55℃时，可以获得最佳的酰胺产率（93.3％）。相较于在本体相中的数小时内，二苯甲酮产率为10.1-66.1％，二苯甲酮的产率为82.5-93.3％，在微液滴中的几秒内二苯甲酮的产率可达到78.7-91.3％，二苯甲酮肟的产率可达到87.2-93.4％。除了显著减少的反应时间和增加的反应产率之外，微液滴合成的实验条件较为温和，还节省了反应物和溶剂，减少了废物量，所有这些优点表明微液滴是一种高效绿色的合成方法

关键词： 微液滴；反应加速； 有机合成；绿色化学

1.引言

由于酰胺在药物、天然产物和生物活性化合物中的广泛存在，酰胺键的形成反应是有机化学中最重要的转化之一^[1]。如今最普遍生产酰胺的方法包括羧酸衍生物活化反应，例如氯化物、酸酐或酯与胺反应等，或者羧酸通过化学计量的偶联剂（例如碳二亚胺或1H-苯并三唑衍生物）直接与胺反应^{[2, 3]}。但是，这些传统经典的方法原子效率低并且会产生大量的废弃物，导致环境污染。因此，由ACS绿色化学研究所及全球领先的制药公司的成员在全球圆桌会议时确立了“在形成酰胺时避免原子效率低下“作为有机化学面临的主要挑战之一”^[4]。从中我们可以看到，合成这类重要的化合物需要新的有效和可持续的绿色方法。^[5]

在寻找更高原子效率和经济的方法时，近几年金属催化的出现提供了新的合成路线，并且拓展了之前的合成底物^[6]。在过渡金属的帮助下，许多的官能团例如腈、醛、酮、肟、伯醇或胺，现在都可以方便地作为原料用于构建酰胺键。以肟作为起始原料通过重排合成酰胺，即贝克曼重排反应，已具有悠久的历史。该反应是由德国化学家贝克曼在1886年首先发现的^{[7, 8]}。这种经典的反应在合成有机化学中已经被广泛地应用。如尼龙-6的前体ε-己内酰胺即是通过环己酮肟的贝克曼重排合成的^[9]。

肟的贝克曼重排涉及位于羟基反式位置的基团从碳原子迁移到氮原子上，这一过程通常需要布朗斯特或者路易斯酸（A ）作为催化剂并且在苛刻的温度条件下完成^{[10, 11]}。在过去半个世纪，化学家们一直致力于该催化反应体系的优化。已研究出多种催化体系，包括液相体系^[12]、气相体系^[13]、超临界水体系^[14]、离子液体体系^[15]等。由于液相催化贝克曼重排具有条件温和、易于后处理和工业实用性等优点而引起了许多科学家的关注。因此，科学家们开发了各种催化剂，例如无机催化剂、有机催化剂和金属路易斯酸（[RhCl(cod)]₂^[16]、Y(OTf)₃^[17]、Ga(OTf)₃^[18]、FeCl₃^[19]、AlCl₃^[20]和HgCl₂^[21]）。然而，这些催化体系都具有一定的缺点，例如后处理程序繁琐，反应中需要剧烈的反应条件和较长的反应时间，产率低以及反应过程中需要使用昂贵、有毒的试剂等。

在贝克曼重排将酮肟转化成相应的酰胺的反应中，有机磺酰氯类化合物已被广泛用作化学计量脱氢试剂并且在市场中已有销售。例如对甲苯磺酰氯（TsCl）可在温和条件下有效催化各种肟转化为相应的酰胺，并且产率极高^[22]。并且已经有人报道了该催化剂的机理。研究者们通过一项有关实验和理论的综合研究提出了对甲苯磺酰氯（TsCl）催化的贝克曼重排的反应机理，是一种新的自主循环。在这种自主循环中，TsCl只需要通过产生氮杂炔阳离子中间体来引发贝克曼重排，并且已经证明它能够非常有效地催化贝克曼重排^[23]。科学家们还探讨了使用ZnCl₂作为助催化剂，其中酰胺产率得到了一定的提高^[24]。通常，对甲苯磺酰氯催化的重排反应需要在包括无水、无氧和高温下等苛刻实验条件下反应几个小时。

许多研究表明，液滴中进行反应可以使反应得到很好地加速。微液滴中的反应可以比其他传统的反应快几个数量级。并且已经有几十种有机反应证明了这一点。微液滴的简单性和快速性使得越来越多人对其进行研究^[25，26]。尽管研究液滴中超快速反应现在处于早期阶段，但是该领域已经有了很多重要的应用^[27,28,29]，其中一个典型的例子就是Pomeranz-Fritsch反应合成异喹啉。该反应一般需要很长时间（几天），并且在反应液中需要高浓度的酸。然而，该反应在电喷雾产生的微液滴中可以在几毫秒内完成，并且不需要任何外部酸的加入^[31]。近年来，绿色化学越来越引起化学工作者的兴趣^[32,33]。科学家正在寻找一种温和，有效和绿色的方法来合成酮肟和酰胺。本章在微液滴中合成具有不同取代基的酮肟和酰胺，收集微液滴中的产物，然后通过高效液相色谱分析产率。微液滴合成方法加速了反应并满足了绿色化学的期望。

图1（A）在线混合装置微滴中的合成酮肟；（B）具有同轴流动装置微滴中的合成酰胺

2.结果与讨论

筛选酮肟合成的最佳条件

羟胺盐酸盐通常用于制备酮肟，因为羟胺在酸性条件下是较为稳定的。在预实验中，我们尝试使用盐酸羟胺作为合成二苯甲酮肟的反应物。但是当盐酸羟胺和氢氧化钠混合时，我们观察到盐沉积，这导致内径小的毛细管非常容易发生出口端堵塞。所以之后我们选择羟胺作为了反应物（方案1）。从表2a中可以看出，用5-10 mol L^-1 NH₂OH获得了二苯甲酮肟良好的产率，所以选择5 mol L^-1 NH₂OH用于接下来的实验。

方案1：微滴中的酮合成酮肟Scheme

OM1: R₁, R₂ = H OM2: R₁, R₂ = CH₃ OM3: R₁, R₂ = Cl

OM4: R₁, R₂ = F OM5: R₁, R₂ = Br OM6: R₁, R₂ = OCH₃

OM7: R₁ = H, R₂ = CH₃ OM8: R₁ = F, R₂ = OCH₃

图2.在不同温度下使用不同的NH₂OH浓度（a）和氢氧化钠浓度（b）在微滴中生产二苯甲酮肟

酮形成肟的反应机理是亲核加成，即羟胺氮上的孤对电子进攻羰基，羟胺氢和羰基氧之间形成羟基，然后在碱性条件下通过碳脱羟基和氮脱氢生成-CH = NOH基团。从表2b,S1和S2可以看出，在低温（25-45 °C）下，当氢氧化钠浓度从1.0增加到2.0 mol L^-1时，二苯甲酮肟的产率逐渐增加，但在使用2.0-3.0 mol L^-1 NaOH时产率几乎没有变化。但是，当反应温度高于45℃时，随着氢氧化钠浓度的增加，产率急剧下降。高浓度的氢氧化钠在高温下容易在小内径的毛细管中结晶，从而堵塞毛细管尖端，导致微液滴产生失败。从表2b中还可以观察到，使用低NaOH浓度的二苯甲酮肟的产率随着温度从25℃升高到45℃而逐渐增加，但是在进一步将温度升高到65℃时明显降低。当使用高浓度的NaOH（2.0-3.0 M NaOH）时，随着温度的升高，产率反而急剧下降。适度升高温度会促进微液滴的溶剂蒸发，生成高浓度的反应物以提高微液滴中的反应速率（不是速率常数）。然而，在高温下溶剂蒸发后，湿润的微液滴可以转化成干燥颗粒。所以最后在35℃的温度下选择2.5 mol L^-1 NaOH用于酮肟合成。此外，对表2的深入探究表明反应物浓度对转化的影响比反应温度更明显。众所周知，酮转化为酮肟是从羟胺对羰基的攻击开始，因此更多的羟胺（微液滴中的高浓度）可以促进该反应。类似地，该反应以碳脱羟基化和氮脱氢结束，其也可以在强碱条件下（微液滴中的高NaOH浓度）增强反应，使得产率增加。

在最佳条件下，通过在线混合装置（表1A）在微液滴中合成几种芳香族酮肟。从图1可以看出，微液滴中的产率与对照反应中的产率相当。然而，微液滴中的反应可在几秒内完成，而对照反应的合成通常需要一小时左右。图1还表明，对于微液滴或对照反应中中所有研究的二苯甲酮，无论苯环是否连接活化或钝化取代基，产率都能达到约90％，因为羰基是二苯甲酮肟合成中的目标基团。 收集6小时后的粗肟产物通过柱色谱纯化，通过NMR光谱进行结构鉴定（表S12-S19）。

表1.微滴和本体溶液中各种酮肟的合成

a为在微滴中酮肟的合成； b为在本体溶液中合成酮肟。

筛选酰胺合成的最佳条件

在微液滴中合成肟之后，我们进一步研究了在微液滴中将肟转化为酰胺的可行性（方案2）。以二苯甲酮肟为例，探讨不同合成条件对贝克曼重排的影响。我们初步探究了用肟合成中使用的装置在微液滴中进行贝克曼重排反应（表1A）。结果发现无论反应温度如何优化，转化率均不超过67.6％（表S3）。然后我们尝试二苯甲酮酮肟与TsCl离线混合好再利用雾化器形成微液滴发生反应，产率略有提高（lt;70.3％）。结果表明在线混合与离线混合一样有效，说明产率不仅仅取决于混合的程度。我们进一步探究了表1B中的同轴流装置（如装置b的酮肟围绕催化剂和装置a的催化剂包围的酮肟）。使用两个同轴流装置（85.1-88.7％）的转化率明显优于离线和在线混合装置（表S3）。当催化剂（TsCl）流入外毛细管（同轴流动装置a）而不是内毛细管（同轴流动装置b）时，产率略微增加。因此，选择同轴流动装置a用于微液滴的酰胺合成。

方案2：肟催化合成酰胺

AD1: R₁, R₂ = H AD2: R₁, R₂ = CH₃ AD3: R_{1 剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料}

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