Pd(TFA)2催化喹喔啉酮与芳烃直接芳基化外文翻译资料

Pd(TFA)₂催化喹喔啉酮与芳烃直接芳基化

原文作者 Sanjay Paul, Hari Datta Khanal, Chayan Dhar Clinton,

Sung Hong Kim ，Yong Rok Lee

摘 要：通过Pd(TFA)₂催化的交叉脱氢偶联反应（CDC）直接实现了喹喔啉-2(H)-酮与芳烃的芳基化。在这个CDC反应中，喹喔啉酮-2(H)-酮含有高反应活性的烯丙基和苄基，因而很容易与含有供电子和吸电子基团的芳烃反应。相比甲苯和多取代芳烃作为偶联试剂，强给电子基团可以得到更多高区域选择性的产物。本方案可以在温和的条件下得到3-芳基苯并喹喔啉-2(H)-酮和2-芳基-4-甲基吡啶[3,4-b]吡嗪-3(4H)-酮等各种衍生物。

关键词：Pd(TFA)₂催化；芳基化；脱氢偶联反应（CDC）

1. 简介

过渡金属催化交叉脱氢偶联反应是一种很有前途的获得有价值有机分子的合成手段^[1]。碳-氢键的直接功能化已经证明是合成一系列碳-碳键的重要交叉耦合方法^[2]。CDC反应由于其原子经济和阶梯经济，在工业和学术界被广泛运用于C-C键的构建，而不是传统的交叉耦合和直接交叉耦合^[3]。特别是前面已经叙述过的钯催化的烯化反应、2-取代的1,2,3-三唑氮氧化物的芳基化^[3f]，beta;-咔啉氮氧化^[3g]，吡啶氮氧化^[3h]。在药理学上重要的分子和天然物质中含有大量的不饱和环，这使得sp²C-H键的激活相比sp³C-H键的激活更加吸引有机和药物化学家^[4]。迄今已经报道了许多CDC反应，且杂环与芳烃间新型CDC反应的发展在医药和有机合成中具有重要意义。

喹喔啉-2(H)-酮存在于许多具有重要生物学和药学意义的分子中^[5]。例如，阿塔奎斯特和巴马奎斯特已经被用作平喘药品治疗慢性阻塞性支气管肺炎^[6]，而肉毒碱是一种用来治疗耳鸣的解痉药^[7]。特别是3-取代喹喔啉酮类衍生物具有广泛的生物活性，例如抗菌^[8]、抗炎^[9]、抗肿瘤^[10]、抗癌^[11]、抗增值^[12]、醛糖还原酶抑制剂^[13]、STK33抑制剂^[14]、VEGFR-2激酶抑制剂^[15]。3-取代的喹喔啉酮衍生物具有广泛的生物学重要性和用途，促使合成有机和药物化学家开发新的有效方法。

由于它们的重要性，已经报道了一系列基于分子内和分子间环化反应合成3-取代喹喔啉酮的方法^[16]。其中3-芳基喹喔啉酮的典型方法包括：可见光诱导2-（N-芳基氨基甲酰基）-2-氯亚氨基乙酸乙酯的自由基环化^[16a]，邻苯二胺与固定化恶唑酮的裂解^[16b]，Ugi4CC/Aza-Wittig序列^[16c]，邻苯二胺的酰化反应随后环化反应^[16d]。比较常用的3-芳基喹喔啉酮类化合物的合成方法包括Pd(Ⅱ)催化氧化（方法a，方案1）^[17]，或者3-卤代喹啉类化合物与芳基硼酸反应（方法b，方案1）^[18]。作者先前报道了碘代苯促进了芳基肼直接氧化3-芳基化反应（方法c，方案1）这是目前正在进行的开发3-芳基喹喔啉酮高效合成方法研究的一部分^[19]。

方案1 报道了喹喔啉-2-酮或3-氯喹喔啉-2-酮与芳基硼酸或芳基肼的3-芳基化。

尽管它们有很多优点，但我们需要更环保、更新颖的方法来改善反应条件，避免使用预功能化的原材料。在这种情况下直接CDC反应有助于3-芳基喹喔啉酮的构建。最近，已证明在无过渡金属的条件下可以对喹喔啉酮进行直接磷酸化（方程式1，方案2）^[20]。另一方面，喹喔啉酮与芳烃的直接CDC反应尚未见报道。作者先前描述了过渡金属催化四氢呋喃（THF）与酚^21a和1,4-萘醌^21b形成C-C键的直接脱氢交联反应。结合前人对CDC反应的研究，本文报道了新型Pd(TFA)₂催化喹喔啉酮与芳烃直接脱氢交联，构建不同的3-芳基喹喔啉酮（方程式2，方案2）。

方案2 C-P键或C-C键形成的直接脱氢交叉偶联策略

1. 结果与讨论

在不同的催化剂和氧化剂的条件下，研究了1-甲基喹喔啉酮和苯的模型反应（表1）。最初的尝试，用氧化剂Ag₂O(1.5当量)和10mol%的催化剂AuCl₃或者Ni(COD)₂在110℃下反应30小时，并未得到理想的产物（条目1和2，表1）。在催化剂Ag₂O和PdCl₂(10mol%)下,3a可以得到20%的产率（条目3）。

受到此结果的鼓励，进行了其他钯催化剂的筛选。在10mol%的催化剂Pd(OAc)₂下，3a的产率增加到68%(条目4)。在Ag₂O(1.5当量)和Pd(TFA)₂(10mol%)110℃反应20小时可以得到最高的75%产率（条目5）。降低Pd(TFA)₂含量至5mol%，或者提高至15mol%，都不会提高产率（条目6,7）。在其他的氧化剂AgNO₃,Ag₂CO₃,Cu(OAc)₂,和PhI(OAc)₂ 下，3a分别得到15%,70%，60%和16%的产率，分别是（条目8-11）。通过光谱数据分析和与理论光谱的比较，确定了3a的结构^[11]。

Table 1 C-H键活化反应的条件优化

在优化的反应条件下，各种喹喔啉酮1a-1d和不同的芳基2a-2l的反应得到各种3-芳基喹喔啉酮衍生物（表2）。1a和甲苯（2b）在110℃下反应20小时得到对位和邻位5:1不可分离的混合物3b，产率是78%。这一结果从3b的核磁氢谱得到确认。1a和苯环上带有给电子基团的2c异丙苯或2d苯甲醚反应，仅得到对位耦合产物3c（75％）和3d（80％），显然都得不到某种定向产物。用对二甲苯（2f）和1,3-二甲氧基苯（2g），得到产物3e（67％）和3f（83％）。用在苯环上带有吸电子基团的氯苯（2h），氟苯（2i），三氟甲苯（2j）或1,2-二氯苯（2k）处理1a，得到的产物3g-3j产量为50-58％。而带有强吸电子基团的硝基苯（2l）不能得到交叉偶联产品3k。在存在芳基化剂和氧化剂的情况下，苄基和烯丙基的位置非常容易发生芳基化^[22]和氧化反应^[23]。在这方面，使用不同的N-取代的喹喔啉酮1b-1d，1-苄基，1-（4-氯苄基）和1-香叶基进一步探讨该反应的普遍性。喹喔啉酮骨架上存在N-苄基和N-烯丙基不影响产物形成。例如，将1-苄基喹喔啉酮（1b）与2d或2k反应可得到产物3l和3m，产率分别为70％和48％。另一方面，1-（4-氯苄基）喹喔啉酮（1c）与间二甲苯（2e）的反应，得到产率为60%的3n。同样用2a和1-香叶基喹喔啉酮（1d）反应得到产率为62%的产物3o。这些结果表明，通过引入比甲基更强的供电子基团2c–2g，可增强合成产物的区域选择性。此外，富电子芳烃中得到产物的产率更高（在60-83％的范围内）而贫电子芳烃的产率在（0–58％）。

Table 2 Pd（TFA）₂催化N-取代的喹喔啉酮1a-1d与各种芳烃2a-2l的CDC反应

为了证明该反应的普遍性，使用N-取代的喹喔啉酮，在苯环上有各种取代基的喹喔啉酮合成一系列3-芳基喹喔啉酮衍生物（表3）。苯环上有给电子基团的1e和甲苯（2b）得到的产品4a（80％）是1：1对位/邻位混合物，而1e与苯甲醚（2d）或1,2-二氯苯（2k）的的产物4b和4c产率分别为50％和48％。同样，1f与苯甲醚的反应（2d）以70％的产率得到产物4d。进一步研究，在苯环上带有吸电子基团的1g或者1h和苯（2a），苯甲醚（2d）或间二甲苯（2e）得到的产物4e–4h的产率为64–75％。类似的，带有吸电子的氟基团的1i或者1j和间二甲苯（2e）和对二甲苯（2f）得到的产物4i和4j产率分别是58％和54％。此外， 6,7-二溴-1-甲基喹喔啉酮(1k)与苯甲醚（2d）反应，得到4k，产率53％。同样的，1-甲基-2-氧-1,2-二氢-喹喔啉-6-羧酸甲酯（1l）和苯甲醚（2d）的反应得到68％产率的产物4l。

Table 3 Pd(TFA)₂催化各种喹喔啉酮1e-1l在含有各种取代基的苯环和芳烃2a，2b，2d-2f和2k上的CDC反应