空气中二氧化锰催化胺和磺酰胺与醇的N-烷基化反应的研究
原文作者：XiaoChun Yu，ChuanZhi Liu，Lan Jiang，Qing Xu*
摘要：在空气和无溶剂条件下，使用二氧化锰即可催化以醇为烷基化试剂，与各种胺和磺酰胺的高效、绿色、实用的N-烷基化反应。
关键词：二氧化锰； 催化； N-烷基化反应
正文
有机氮化合物（如胺、酰胺及其衍生物）不仅在各种合成反应中作为重要的氮源，而且在大量天然产物之中也作为具有生物、药物活性的物质存在。一般，通过过渡金属催化的有机卤化物胺化、羰基化合物还原胺化等方法可以制备有机氮化合物。近年来，使用醇作为烷基化试剂、过渡金属络合物作为催化剂，催化胺和酰胺与醇的N-烷基化反应，被认为是一种绿色、环保的化学反应。该反应经历借氢或氢自转移机理，通过一锅法只生成了副产物水，具有高原子效率。然而，该方法仍有很大的改进空间，因为反应通常用到钌和铱等贵金属的络合物，有时还需要调控配体来实现催化活性，并且对空气敏感，常需要惰性气体进行保护，有时甚至要使用手套箱等特殊装置。因此，需要探索出一种，在简单条件下，仅使用非贵金属催化剂，就能够实现的更加绿色、高效的方法。
最近，我们意外地发现，空气可以促进Rh催化的磺酰胺与醇的N-烷基化反应。随后，我们总结出了一种金属催化、空气促进的有氧N-烷基化方法，并推测了一种新的机理。该方法在金属催化的N-烷基化反应中从未提出过。我们还注意到一些易制备的金属氧化物也具有催化效果（方案1a）。为了进一步探索有氧N-烷基化方法的适用范围，并开发更优选的催化剂，我们尝试了各种不同的简单金属氧化物，尤其是那些廉价、易制备、毒性小的非贵金属氧化物。
方案1 金属氧化物参与的C-N键形成反应
据我们所知，利用简单金属氧化物催化上述反应的研究尚未有报道。过去，这些反应均是在相当苛刻的条件下进行的，例如高温(大于200 °C)，高压，且反应时间长。最近，由金属氧化物（CeO2，ZrO2，Al2O3，SiO2，MgO，ZnO，TiO2，Fe2O3，Fe3O4等）或其氢氧化物与贵金属(Ru，Ir，Pd，Pt，Au，Ag)所形成的非均相催化剂不断被报道，但它们仍然存在缺陷，例如常需要惰性气体保护，反应温度较高(gt;150 °C)，反应时间较长，且需要过量的醇、胺或碱作为溶剂。在常见的金属氧化物中，我们发现有关二氧化锰(MnO2)用于该反应的研究尚未报道。
MnO2是一种毒性小、易处理、易制备且可回收的试剂。长期以来，它作为一种温和的氧化剂，常用于醇的氧化反应（用量较大，约5-50当量）。在2001年，Tayloretal.报道了一种使用过量MnO2（10当量）作为氧化剂由醇和胺制备亚胺的方法（方案1b）。对于该方法，若随后使用聚合物负载的氰基硼氢化物(PSCBH)或NaBH4作为还原剂，可通过原位氧化-缩合-还原反应，生成N-烷基胺（方案1c）。但由于需要用到大量有毒、危险的氧化剂和还原剂，因此该方法在操作和后处理上不仅步骤繁琐、成本高昂，而且可能会产生废物处理和环境污染等问题。相比之下，本文将要介绍的方法，仅使用了催化量的MnO2，并且在空气和无溶剂条件下，通过一锅法就能实现胺和磺酰胺与醇的脱水N-烷基化反应（方案1d）。
最初，我们使用苄醇(1a)和苯磺酰胺(2a)作为底物，测试了各种不同的简单金属氧化物(10 mol %)的催化活性（表1）。结果表明，使用Sc2O3，TiO2，V2O4，MnO，Fe2O3，Co3O4，NiO和Ni2O3作为催化剂的反应，其目标产物N-苄基苯磺酰胺(3aa)的收率为零、很少或不高；而相同条件下使用MnO2作为催化剂的反应（实验1），其目标产物的选择性高，收率高达73 %。随后对MnO2和碱的用量进行筛选实验，结果表明（实验2），在120 °C下，将MnO2和碱的用量分别控制在20 mol%和50 mol%时，目标产物的收率最高。虽然更高的用量不会导致更高的收率，但是较低的用量会导致较低的收率。若不选择MnO2（实验3）作为催化剂，则没有反应发生，这表明MnO2对于该反应是必不可少的。此外，对溶剂和碱的种类进行筛选实验，结果表明，在无溶剂条件下，使用K2CO3为碱，该反应能够更好地进行。若将反应温度上升至135°C，碱的用量减少至20 mol%，产物的收率可提高至96%（最后分离出89%）（实验4）。将MnO2和K2CO3的用量分别控制在10-20 mol%和10-20 mol%，反应均有较好的收率（实验4-6），但会使反应时间变长。另外，若在N2氛围下进行该反应，则反应是低效的，其目标产物的收率较低（实验7）。目前尚未明确产生这种差异的原因，但可通过以下事实来解释：其他在空气条件下，具有醇氧化作用和N-烷基化催化活性的金属氧化物，它们在这上述反应中也表现出与MnO2相似的反应现象。（参见下文）
表1 条件筛选a
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实验 |
MnO2 |
K2CO3 |
Temp |
3aa%b |
3aa/4aab |
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|
1 |
10 |
50 |
120 |
73 |
99/1 |
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|
2 |
20 |
50 |
120 |
87 |
99/1 |
||
|
3 |
0 |
50 |
120 |
NDC |
-- |
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|
4 |
20 |
20 |
135 |
96(89) |
99/1 |
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|
5 |
20 |
10 |
135 |
96 |
99/1 |
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|
6 |
10 |
10 |
135 |
96 |
99/1 |
||
|
7d |
20 |
10 |
135 |
45 |
99/1 |
||
|
a除非特别说明，1a(4 mmol)，2a(3 mmol)和金属氧化物均是在空气氛围下，20 mL的密封Schlenk管中加热，并通过TLC或GC-MS进行检测。b收率和3/4的比值数据均是来自于2a的GC-MS检测结果（括号的数据为分离后的收率）。c无产物的结果是通过TLC方法检测的。d在氮气氛围下进行实验7的实验，其他条件不变。 |
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然后将优化条件应用于其他各种胺、磺酰胺和醇，以探索该方法的适应性（表2）。经研究，对于使用各种富电子和缺电子的芳香族和脂肪族磺酰胺的反应（实验1-9），以及使用苯甲醇的反应（实验10-14）均有较高的收率。对于使用单取代底物的反应，无论底物是邻位、对位还是间位取代，即使取代基的空间位阻较大，也能有越高的收率（实验3、6、12）。此外，对于各种富电子、缺电子的芳香族或杂环芳香族胺，在相同条件下也具有较好的反应活性，并获得高收率的产品（实验15-35）。对于这些反应，如同文献报道一样，若改用碱金属氢氧化物作为碱，其反应活性会更高。尽管该方法的适用范围有待充分研究，但这些结果均表明了MnO2在代替其他金属催化剂和氧化-缩合-还原催化的方面具有巨大潜力和优势。
表2 空气中MnO2催化胺和磺酰胺与醇的N-烷基化反应
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实验 |
1，2 |
3%a |
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1b,c |
PhCH2OH(1a)，PhSO2NH2(2a) |
96(89) |
|
2c,d |
1a，p-CH3C6H4SO2NH2(2b) |
98 |
|
3c,d |
1a，o-CH3C6H4SO2NH2(2c) |
94 |
|
4c,d |
1a，p-CH3OC6H4SO2NH2(2d) |
61 |
|
5c,d |
1a，p-ClC6H4SO2NH2(2e) |
76 |
|
6c,d |
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