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金属介导的三氟乙基化的最新进展
含氟有机化合物在基础研究和日常生活中日益重要。它们在材料科学，催化，医学和生物化学领域具有重要意义。氟是所有元素中电负性最大的元素，并且具有接近氢的原子尺寸。氟和氟化部分掺入有机分子可以显着改变其性质，例如，化学稳定性，相邻基团的酸度或碱度，偶极矩，亲脂性，代谢稳定性和生物利用度。氟化物和氟代烷基取代基在药物化学和材料科学的背景下产生的“特殊氟效应”已被广泛讨论。如今，市场上多达30-40％的农药和20-30％的药物含氟，大量的氟化物质正在使用。
氟是地壳中第13多元素，也是地壳中最丰富的卤素。尽管氟含量相对较高，但有机氟化合物在本质上是罕见的。与几千种已知的含有氯，溴和碘的天然存在的有机卤素相反，只有大约十几种氟化次生代谢物被鉴定。这种稀缺性是由于CaF2的水溶性极低，水合氟离子的亲核性极低以及氟的还原电位极高的因素引起的。因此，为了满足不同研究领域功能分子的持续要求，合成了数千种氟化有机化合物。有机氟化物的广泛应用激发了氟化和氟代烷基化反应的快速发展。应该再次强调，几乎所有已知的含氟化合物都是人工合成的。
C-F键是最强的单键与碳键;它作为C-H键的等熵但化学正交“模拟”。引入C-F键引起有机化合物的物理，化学和生物学特性的显着变化已经成为开发新药，作物保护剂，有机催化剂和材料的常规做法。迄今为止，已经设计了一系列亲电子，亲核和自由基氟化和氟代烷基化试剂，因此开发了数百种氟化和氟代烷基化方法以获得氟化分子和结构单元以及新的支架。含氟化合物的重要性日益增加，以及台式稳定和商业上可获得的氟源的成功开发使得氟化学成为合成有机物的主流。
当前的氟化和氟烷基化反应优选过渡金属介导的途径，特别是过渡金属催化方法，其允许目标氟化合物的有效，实用和经济的合成。这包括转化金属催化的三氟甲基化和三氟乙基化反应。近年来，含CF3CH2的有机化合物在各个领域的应用越来越多。 McLoughlin和Thrower报道了1969年的第一个过渡金属催化的三氟乙基化，这是Cu-Bronze催化的CF3CH2I (Ia)与碘苯(2)的交叉偶联，尽管效率相当低。据我们所知，在他们的重大发现之后，过去几年没有发现过渡金属催化的三氟乙基化的发现。金属催化的三氟乙基化反应在过去几年中重新出现。世界各地的许多研究团体已经宣布了这方面的优秀研究成果。然而，没有一篇文章强调这些报告。
本文总结了CF3CH2I (1a)，CF3CH2OTs (1b)和CF3CH2NH2 (1c)分别切割C-I，C-OTs和C-NH2键的最近过渡金属介导的C-CH2CF3键形成。我们根据三氟乙基试剂的类型简单地将三氟乙基化反应分为三部分(见第2,3和4节)。这些转化包括化学计量和催化转化，以及相关的CF3CH2-金属中间体，这被认为是了解可能的机制的关键。已经报道并广泛使用通过SN2方法的三氟乙基化，自由基途径和超过过渡金属催化的亚磺酸脱卤反应(参见第3节)。然而，这些反应将不包括在本次审查中
2.使用CF3CH2I (1a)作为三氟乙基源的金属催化的三氟乙基化反应
CF3CH2X (Ia，1b)与烯烃，炔烃和芳族化合物的交叉偶联反应是非常具有挑战性的，因为1) CF3CH2X对金属催化剂的缓慢氧化加成，2) CF3CH2金属中间体的还原性消除的难度，3) CF3CH2-金属络合物经历beta;-氟化物消除或自耦合的趋势，导致不良副产物[6-8]。 CF3CH2I在电子转移反应中的反应比RFI (RF =全氟烷基)反应较弱，因为它在RF和I基团之间具有非氟化的CH2间隔物。相反，RFCH2X可以被CH2间隔物的碳原子上的亲核试剂攻击。然而，由于RF组的强电负性和巨大的空间位阻，RFCH2X在SN2型烷基化反应中显示出比非氟化RX低得多的反应性。
几种CF3CH2-金属络合物已被很好地定义(Scheme 1)[7]。例如，(TMEDA)Pd(CH3)2（4，TMEDA =四甲基乙二胺)与CF3CH2I(1a)的反应产生方形平面Pd(II)络合物5，可能通过氧化加成，然后还原性地消除CH3I 。 (TMEDA)Pt(CH3)2 (6)的氧化加成得到八面体陷阱 - (TMEDA)Pt(CH3)2(CH2CF3)I (7)作为动力学产物。随后的异构化7提供顺式 - (TMEDA)Pt(CH3)2(CH2CF3)I (8)[7a]。 (DPPBz)Pd(CH2CF3)I [9] DPPBz = 1,2-双（二苯基膦基）苯]与对-甲苯锂的反应得到复合物10，产率46％[7b]。该DPPBz连接的芳基钯三氟乙基络合物在110℃下加热36小时，进行还原消除以形成1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯(11)，产率为96％。
全氟烷基络合物CpIr(CO)(CF2RF)I的双电子还原通过氟消除产生全氟亚烷基配合物Cp(CO)Ir = CFRF，同时提供了CpIr(CO)(CH2CF3)I相同的还原氢氟烯烃化合物CpIr(CO)(CH2 = CF2) (14)通过beta;-氟消除。通过比较这些配合物与其带有非氟化和全氟化烷基配体的类似物，作者认为三氟乙基配位体的空间和电子效应对CF3CH2-金属络合物的结构，稳定性和反应性有特别的影响。
2012年，胡和同事在温和条件下使用CF3CH2I(Ia)作为三氟乙基试剂，报道了第一次Pd催化的2,2,2-三氟乙基化反应(Scheme 2)[8]。在其反应中，XantPhos被发现是最好的配体，发现Cs2C03比其他相对较弱的碱(例如K3PO4和K2CO3)更有效。添加适量的水可以改善转化，这是已知的，有利于促进转移金属化步骤的进行[8]。该反应与各种与芳基硼酸连接的官能团相容。含有吸电子基团如硝基，氰基，酯，乙酰基和甲酰基基团的芳基硼酸(15)或叔丁基，苄氧基和游离氨基部分的给电子基团的三氟乙基化得到所需产品(16)以56-92％的分离产率。该方法也可以扩展到芳基和烯基硼酸酯的三氟乙基化，包括生物活性分子。
几乎在同一时间，邹和吴公开了CF3CH2I (Ia)试剂与(异)芳基硼酸酯(17)的Pd催化三氟乙基化(Scheme 3)。他们发现膦配体XPhos在反应中似乎比DavePhos，CyJohnPhos，RuPhos和SPhos更有效，再次加入一定量的水可以促进反应。选择2.5 mol％的Pd2(dba)3和10mol％的XPhos在DMF中，在CsF和CuCl的存在下在65℃下的组合作为最佳条件。优化的体系允许在温和条件下方便地将三氟乙基引入多种芳基和杂芳基基团。
徐和同事(Scheme 4)再次研究了芳基碘和CF3CH2I (1a)的Cu催化的还原交叉偶联[10]。发现粒子直径较大的铜粉非常有效地促进了反应。该反应在温和条件下得到良好产率的三氟乙基化产物(20)，其耐受许多敏感官能团如硝基，甲酰基，酯，醚，羰基，磺酰基和甚至偶氮基。当4-溴-4-碘 - 1,1-联苯(21)作为底物，碘代反应优于溴基，得到22中等产率(57％)，23仅为14％。这种化学选择性使得能够在芳环上进行顺序偶联反应的设计。为了更好地了解该反应的机理，向反应中加入自由基清除剂(2,2,6,6-四甲基 - 哌啶-1-基)氧化物（TEMPO)，只有微量的产物被检测到。当使用另一种基团捕获剂1,1-二苯基乙烯时，仅得到29％产率的产物。这些数据表明反应可以遵循自由基和单电子转移(SET)机制(方案4)[10]。在第一阶段，从Cu到CF3CH2I的单电子转移产生CF3CH2基团，然后与第二个Cu反应生成CF3CH2Cu (24)。在第二阶段中，24与芳基碘化物(19)反应得到所需的产物(20)。
C-H官能化已经成为有机合成中越来越有用的方法[11,12]。 Ackermann及其同事发现，镍催化剂([(DME)NiCl2] / BDMAE)能够进行有挑战性的直接C-H键三氟乙基化(Scheme 5)[11]。25的转化可以通过螯合辅助的C-H裂解，在Li0rsquo;Bu的存在下，在市售的1a中，在160℃下进行20小时。
烷基碘化物也被用作Pd催化的C-H键烷基化的烷基试剂。然而，CF3CH2I (1a)在这些转化中似乎是“惰性的”[12]。最近，Liu和他的同事(Scheme 6)探讨了Pd催化的串联方法，其中包括芳基碘(28)的选择性邻氯三氟甲基化与1a和Heck型交叉偶联以提供邻位三氟乙基取代的苯乙烯(30)[12]。该反应有效合成各种多取代的邻位三氟乙基取代的苯乙烯(30)。 H / D竞争实验表明，C-H键激活不是速率决定步骤，因为没有观察到显着的动力学同位素效应(KIE = 1.05)[12]。但是它暗示了1a至36的氧化添加可能是速率确定步骤。实际上，从28a与29b和1a的反应获得的30b / 37的摩尔比在线性上取决于1a的浓度;这支持速率确定氧化添加过程[12]。化合物37是可能通过直接还原消除36产生的副产物。另一方面，使用等当量的CH3CH2I (31a)和1a与28a和29b，形成烷基化产物(32a)而不是30b和37，其显示出1a比非氟化烷基碘化物反应更慢，并且31a至36的氧化添加比还原消除快得多。此外，与33a和33b的化学计量反应显示邻位取代基在30b的形成中起重要作用。
基于这些数据，Scheme 7 [12]中提出了合理的催化循环。该反应首先通过向Pd0络合物氧化加入2-碘甲苯以产生芳基 - PdⅡ络合物34。随后将降冰片烯插入到34的C-Pd键中导致烷基PdⅡ络合物35;然后C-H活化构建体36.以下对强亲核36的速率确定的氧化加成产生PdⅣ中间体38，其经历还原消除以产生具有伴随的C-C键形成的PdⅡ络合物39。在beta;-碳消除39之后，形成新的芳基-Pd0络合物40，释放出降冰片烯。最后。中间体40在经典的Heck-tune反应器中与烯烃反应以产生30a并再生Pd0阴离子。 由于氧化添加步骤的性质较慢，从36的直接还原消除提供了副产物37，并且CF3CH2I浓度的增加有利于三氟乙基化。
徐和同事(Scheme 8)成功开发了烷基和芳基末端炔烃(42）与容易获得的CF3CH2I (1a)的Pd催化的2,2,2-三氟乙基化反应[13]。反应在温和条件(甲苯/ 80℃/ 24小时)下进行，与羰基，硝基，酯，氰基，甚至甲酰基等许多官能团相容。这种转化为制备各种三氟乙基化炔(43)提供了一种直接而实用的方法，从而达到极好的收率。方案8 [13]提出了一种用于钯与钯催化的炔化反应的反应机理。最初，钯络合物44由Pd2(dba)3与配体的反应产生。随后，通过1a至44的氧化加成形成PdⅠ中间体45.然后，配体从45离解，然后与炔配位，得到复合物46.然后用DABCO(碱)将连接的炔脱质子，得到平方的Pd络合物最后，络合物47通过还原消除产生炔基-CH2CF3产物(43)。
宋和李(Scheme 9)报道了炔通过Pd催化脱羧偶联反应的三氟乙基化[14]。在[Pd(eta;3-烯丙基)Cl]2 / XantPhos和Cs<s
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